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急性大动脉粥样硬化型脑梗死与乙醛脱氢酶2基因多态性相关性分析

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ALDH2基因Glu504Lys多态性与脑梗死相关性研究进展

本课题研究目的

参考文献

第一部分 ALDH2基因Glu504Lys多态性与山东汉族急性脑梗死患者颅内动脉狭窄程度相关性研究(预试验)

资料和方法

结果

讨论

结论

附表

参考文献

第二部分 急性大动脉粥样硬化型脑梗死脑血管病变特征分析及其与ALDH2基因Glu504Lys多态性相关性研究

第一章 山东汉族急性脑梗死病人颅内外动脉粥样硬化性狭窄临床特点分析

资料和方法

结果

讨论

结论

附表

第二章 急性大动脉粥样硬化性脑梗死患者与ALDH2基因Glu504Lys多态性相关性分析

资料与方法

结果

讨论

结论

附表

第三章 ALDH2基因Glu504Lys多态性与山东汉族急性大动脉粥样硬化型脑梗死近期预后关系研究

资料与方法

结果

讨论

结论

附表

参考文献

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摘要

目的:
　　1.在山东汉族人群中，通过较大样本的病例对照研究进一步明确ALDH2基因Glu504Lys多态性与急性脑梗死发生的相关性;
　　2.探讨LAA型脑梗死临床特点、颅内外血管病变特点、侧支循环开放特点，并进而探讨ALDH2基因Glu504Lys多态性与上述临床数据相关性;
　　3.在山东汉族人群中，通过出院后回访，探讨ALDH2基因Glu504Lys多态性对LAA型脑梗死患者短期预后影响。
　　方法:
　　1.研究对象
　　病例对照研究中，病例组选择2014年1月至2015年9月期间在烟台毓璜顶医院就诊，经临床资料、颅脑核磁共振(MRI)检查证实、TOAST分型为大动脉粥样硬化型(LAA)、非重度饮酒、完成全脑数字减影血管造影术(DSA)的急性脑梗死患者。对照组为同期同地区人口至烟台毓璜顶医院健康查体人员，排除重度饮酒者。
　　2.临床基本资料
　　病例组及对照组临床数据的采集包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史、脑血管病家族史;入院后次日空腹时采外周肘静脉血进行总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、血同型半胱氨酸(Hcy)数值测定。所有的病例组患者在入院当天由两名经过培训的专业医师对神经功能缺损程度根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，≤6分为轻型，＞6分为重型。
　　3.脑梗死病例组颅内外血管病变程度
　　选用DSA进行颅内外血管及侧支循环开通情况判定。在急性脑梗死组病人发病后2周内，由两位经验丰富的神经介入医生进行。造影结果根据以下情况分组:1）血管狭窄:将狭窄≥50％者划为狭窄组，否则视为无狭窄;2）血管狭窄部位:以颈内动脉C2段，椎动脉V4段为界，将病例组分为3亚组:单纯颅内动脉粥样硬化性狭窄(IAS)、单纯颅外动脉粥样硬化性狭窄(EAS)、颅内外联合病变(IC-EC);3)侧支循环情况:根据ASITN/SIR血流分级系统，分为侧支循环未完全建立组及侧支循环建立组;根据侧支循环开通血管分为第一、二、三级。
　　4.ALDH2基因型测定
　　入院次日空腹采集外周肘静脉血以测定基因型。通过从静脉血中提取DNA，应用特定引物，通过PCR手段扩增目的DNA片段，将扩增后DNA片段纯化，而后测序，判定ALDH2基因型。根据测序结果将其分为ALDH2*1/*1型（又称为GG型）、ALDH2*1/*2型（又称为GA型）、ALDH2*2/*2型（又称为AA型），因为ALDH2*2/*2的数目相对过少，为减少偏倚，某些统计学分析中根据基因型分为野生组或者称为ALDH2*1组（指ALDH2*1/*1基因型，或GG型），突变组或者称为ALDH2*2组（指ALDH2*1/*2+ALDH2*2/*2基因型，或GA+AA型）。
　　5.LAA型脑梗死患者短期预后
　　通过发病90天回访的方法评估近期预后，评估量表选用改良Rankin量表(mRS)，由两名经过mRS评分培训的专业医师，依据改良Rankin评分标准对患者发病后90天时日常生活能力进行评价，＜2分为良好，≥2分为差。
　　6.统计学方法
　　所有数据运用SPSS21.0（SPSS公司，美国芝加哥利诺斯州）进行统计运算，所有数值变量运用均数±标准差的方式表示，所有分类变量运用频数或百分比表示。
　　结果:
　　1.临床基本特征
　　在拥有脑血管病家族史(P=0.033)、糖尿病史(P=0.034)、血同型半胱氨酸数值(P=0.044)、总胆固醇数值(P=0.033)四项临床指标上病例组与对照组有显著性差异。
　　2.颅内外血管病变
　　病例对照研究中经DSA检查证实有366位脑梗死患者血管狭窄率超过50％，其中IC-EC病例112例(28.43％)，单纯EAS病例78例(19.80％)，单纯IAS病例176例(44.67％)。366例DSA有阳性结果患者中共发现颅内外动脉粥样硬化性血管狭窄691处，在仅有EAS患者中出现动脉狭窄102处(14.68％)，每位患者平均出现动脉狭窄1.31处;仅IAS患者中出现动脉狭窄234处，每位患者平均出现动脉狭窄1.33处;IC-EC患者中出现动脉狭窄355处，每位患者平均出现动脉狭窄3.17处。在所有病变血管中，前循环狭窄394处(57.02％)，后循环狭窄297处(42.98％)，椎动脉颅外段(EC-VA)狭窄最为常见168处(24.31％)，其次为大脑中动脉(MCA)(19.68％)、颈内动脉颅外段(EC-ICA)(17.95％)、VA颅内段(IC-VA)(11.58％)、ICA颅内段(IC-ICA)(11.43％)、大脑前动脉(ACA)(8.11％)、基底动脉(BA)(3.18％)、大脑后动脉(PCA)(3.04％)、颈总动脉(CCA)(0.72％)。
　　病例组394名患者经DSA检查后分为侧支循环开通组178例(46.2％)，侧支循环开通组中更多病人存在闭塞血管（135例，75.84％）。在侧支循环开通组178例病人中，单级开放143例，同时双级开放28例，同时三级开放7例，共建立一至三级侧支循环219例，其中有132例(占所有侧支循环开通病例数74.16％)开通第一级侧支循环，46例(25.84％)开通第二级侧支循环，41例(23.03％)开通第三级侧支循环。在侧支循环开通但非血管闭塞的病人中几乎全部为第一级侧支循环开通(95.35％)。随着血管狭窄程度加重，侧支循环开通级别逐渐增加。
　　3.ALDH2基因多态性与脑梗死及颅内外动脉血管病变相关性
　　在病例对照研究中，急性脑梗死组与健康对照组的ALDH2基因型差别无统计学意义(P=0.71)。运用二元Logistic回归分析，排除混杂因素后，ALDH2基因型AA对于IAS是独立保护因素（OR0.18，95％CI0.04-0.81，P=0.03），而ALDH2基因型AA对于EAS是独立危险因素(OR6.05，95％CI1.16-35.53，P=0.03)。
　　通过数据统计分析发现，基因突变组中有更多比例病人颅内血管侧支循环未完全建立(94例，67.14％)，而野生组中较少比例病人侧支循环未完全建立（122例，48.03％），排除了混杂因素后，在急性脑梗死病人中ALDH2基因突变是侧支循环建立情况的独立危险因素。侧支循环与ALDH2基因型有显著相关性，ALDH2基因突变是侧支循环建立的独立危险因素(OR3.00，95％CI1.54-5.82，P=0.01)，A等位基因也是颅脑侧支循环建立的独立危险因素(OR1.86，95％CI1.093.16，P=0.02)。两组在第一、二、三级侧支循环开通比例上有显著性差别(x2=6.542，P=0.038)。
　　4.ALDH2基因多态性与LAA型脑梗死短期预后相关性
　　最终完成90天随访的患者共314例。根据入院当日NIHSS评分将其分为神经功能缺损轻型（172例）与重型（142例），两组在ALDH2基因是否突变上差别无显著性(OR0.695，95％CI0.439-1.100，P=0.121)。ALDH2基因Glu504Lys基因多态性与患者90天预后评分呈显著相关性(OR0.530，95％CI0.333-0.841，P=0.007)。经过Logistic回归分析发现除了糖尿病史(P=0.031)、侧支循环开通不良(P=0.001)、入院时NIHSS评分＞6分(P=0.000)是急性LAA型脑梗死90天预后不良的独立危险因素外，ALDH2突变型基因依然是90天预后不佳的独立危险因素(OR0.570，95％CI0.326-0.998，P=0.049)，但相关程度明显下降。
　　结论:
　　1.山东汉族急性脑梗死患者在拥有脑血管病家族史、糖尿病、血同型半胱氨酸、总胆固醇四项临床指标上与健康对照组有显著性差异。
　　2.山东汉族急性LAA型脑梗死患者通过脑血管DSA检查发现，颅内血管狭窄病例数目明显多于颅外血管狭窄病例数。
　　3.山东汉族急性LAA型脑梗死患者中前循环狭窄多于后循环狭窄，按狭窄出现频次排序依次为EC-VA＞MCA＞EC-ICA＞TC-VA＞IC-ICA＞ACA＞BA＞PCA＞CCA。
　　4.山东汉族急性LAA型脑梗死患者侧支循环开通组中，第一级侧支循环开通最多;随着血管狭窄程度加重，侧支循环开通级别逐渐增加。
　　5.山东汉族急性LAA型脑梗死病例组与健康对照组基因型的比较，发现两组ALDH2基因型差别无统计学意义。
　　6.ALDH2基因型AA对于颅内动脉狭窄是独立保护因素，而ALDH2基因型AA对于颅外动脉狭窄是独立危险因素。
　　7.山东汉族急性LAA型脑梗死患者中，基因突变组中有更多比例病人颅内血管侧支循环未完全建立，ALDH2不同基因型的侧支循环开通级别有显著性差别。
　　8.山东汉族急性LAA型脑梗死患者中，ALDH2基因突变组较野生组患者发生预后不良的相对风险度增加。
　　9.山东汉族急性LAA型脑梗死患者中，糖尿病史、侧支循环开通不良、入院时NIHSS评分＞6分、ALDH2基因突变是急性LAA型脑梗死90天预后不良的独立危险因素。但若排除上述混杂因素干扰，ALDH2基因突变与90天预后不佳相关性下降。

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