乙醛脱氢酶2(ALDH2)对慢性肾脏疾病引起的心功能不全的影响及机制探索

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心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是目前全球公认的威胁人类健康最主要的疾病，并且因其持续上升的发病率和死亡率，已经成为困扰人们健康亟待解决的问题[1]。尤其对于慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者，CVD已经成为其最重要的并发症和首位致死原因[2]。
　　由CKD继发的心血管并发症是心肾综合症(cardiorenal syndrome，CRS)的一种，即Ⅳ型CRS—慢性肾心综合症[3]。临床定义为CKD患者因长期肾功能减退，进而引起左室肥厚、心律失常等病理改变，并最终导致患者心力衰竭死亡[4，5]。其中左室肥厚是CKD患者最显著、最常见的心肌病理学改变，而心力衰竭则成为患者终末期最主要的死亡原因。传统研究认为贫血、炎症、高血压、血脂异常及容量负荷增加是引起CKD患者心功能减退的重要诱因[2，6]，但近期越来越多的研究更关注CKD患者特殊的内环境改变，其中氧化应激更是成为导致CVD发生发展的重要原因[7]。
　　乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase2，ALDH2)是位于线粒体内参与乙醇代谢的重要酶类，也是参与线粒体内氧化代谢的重要分子[8]。ALDH2作为重要的内源性心肌保护因子，不仅可以代谢乙醇，更可通过降解4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal，4-HNE)及丙二醛(malondialdehyde，MDA)等毒性醛类物质发挥其抗氧化应激作用[9，10]。此外，ALDH2还可通过调控ASK-1、Akt等酶的磷酸化积极参与在酒精性心肌肥厚及压力负荷引起的早期代偿性心肌肥厚过程中。因此我们设想:CKD患者因持续高氧化应激状态引起CVD，那么ALDH2作为细胞内拮抗氧化应激的重要酶类是否参与其中？若有其具体机制如何？
　　为探讨我们的假设，我们分别对野生型小鼠(wild-type，WT)及ALDH2敲除(ALDH2 gene knockout，ALDH2-/-)小鼠行5/6肾切除模拟慢性慢性肾脏疾病，12周后行心脏超声检查观察心功能差异（第一部分）;并通过病理学染色及Western blot等技术进一步从分子水平探究其具体机制（第二部分）。
　　第一部分:乙醛脱氢酶2对慢性肾脏疾病引起的心功能不全的影响
　　目的:探究ALDH2缺失对慢性肾脏疾病引起的心功能不全的影响。
　　方法:分别对WT小鼠及ALDH2-/-小鼠行5/6肾切除手术(5/6NX)模拟慢性肾脏疾病(n=12)，并分别设立假手术组(SHAM)作为对照(n=8)。术后12周行小动物心脏超声系统检测小鼠心功能及心脏结构，肾脏苏木精。伊红(hematoxylinand esosin，HE)染色及天狼猩红染色检测肾脏结构改变，心脏HE染色及天狼猩红染色检测心脏横截面积和心肌胶原含量。
　　结果:与野生型小鼠对照组(WT+SHAM)相比，野生型小鼠5/6NX术后(WT+CKD)12周左室收缩期末内径(left ventricular end-systolic diameter，LVEDD)、左室舒张期末内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVESD)显著降低(P＜0.05)，左室舒张末期左室前壁厚度(left ventricular diastolic anteriorwall，LVAW，d)及心重体重比(heart weight/body weight，HW/BW)等明显增加(P＜0.05)。与WT+CKD组相比，ALDH2敲除小鼠手术(ALDH2-/-+CKD)组心脏左室射血分数(LVEF)及左室内经缩短率(LVFS)显著降低(P＜0.05)，且伴随肺湿重体重比值显著升高(P＜0.05)。肾脏HE染色及天狼猩红染色提示肾脏结构损伤明显。心肌HE染色结果显示WT+CKD组心肌细胞横截面积明显高于其他三组(P＜0.05)。天狼猩红染色结果显示，心肌胶原含量在WT+CKD组及ALDH2-/-+CKD组均明显增加。
　　结论:ALDH2是参与慢性肾脏疾病早期的代偿性左室肥厚过程的关键分子，其缺失可加剧慢性肾脏疾病引起的心功能不全。
　　第二部分:乙醛脱氢酶2通过下调UCP2及Nrf2/ARE引起ROS介导的心肌细胞凋亡影响慢性肾脏疾病引起的心功能不全
　　目的:探究ALDH2缺失在加剧慢性肾脏疾病引起的心功能不全过程中的具体机制。
　　方法:通过DHE染色分析四组小鼠心肌氧化应激ROS生成情况，通过TUNEL染色分析四组小鼠心肌凋亡情况。利用RIPA裂解心肌组织提取小鼠心肌总蛋白，采用Western Blotting免疫印迹检测心肌组织中解偶联蛋白2(uncoupling protein2，UCP2)、核因子相关因子2(nuclear factor erythroid2-related factor2，Nrf2)、超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase2，SOD2)及血红素氧合酶1(hemeoxygenase1，HO-1)等相关蛋白的表达差异。
　　结果:ALDH2-/-小鼠术后ROS产生及心肌细胞凋亡明显高于WT型小鼠手术组(P＜0.05)，并且Western blot结果示ALDH2-/-手术组的UCP2、Nrf2、SOD2及HO-1等相关蛋白表达均低于WT型小鼠手术组(P＜0.05)。
　　结论:ALDH2缺失通过下调UCP2及核因子相关因子2/抗氧化反应元件(Nrf2/ARE)引起ROS介导的心肌细胞凋亡，并最终引起ALDH2-/-小鼠心功能显著下降。肾脏

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作者
韩莎莎;
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作者单位

山东大学;

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授予单位山东大学;
学科内科学（心血管病）
授予学位硕士
导师姓名杨志寅,孙爱军;
年度 2017
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肾疾病;心脏、血管（循环系）疾病;
关键词
慢性肾脏疾病; 心功能不全; 乙醛脱氢酶2; 心肌细胞凋亡;

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