晶Ⅳ型和晶Ⅰ型尼群地平片人体药代动力学和生物等效性研究

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目的:1.测定晶Ⅳ型和晶Ⅰ型尼群地平片的体外溶出度并评价制剂间溶出度的相似性，以考察晶型对溶出度的影响，为临床研究提供理论依据。2.建立可靠的高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS)用于测定人体生物等效性研究中的血浆样品的尼群地平浓度。3.进行晶Ⅳ型和晶Ⅰ型尼群地平片在健康志愿者体内的药代动力学和生物等效性研究，评价其吸收、分布、代谢、排泄规律及生物利用度的差异，为新药报批及进一步的临床研究与应用提供理论支持。4.进行CYP3A5基因多态性对尼群地平药代动力学的影响研究，寻找个体间药动学差异的原因，为临床个体化用药提供参考依据。
　　方法:1.以900mL0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)溶液为溶出介质，温度为（37±0.5）℃，转速为100r/min，取晶Ⅳ型尼群地平片和两种晶Ⅰ型尼群地平片各六片，照溶出度测定第二法（桨法）依法操作，分别于5、15、30、45、60、90、120、180、240、360min时取溶液5mL，经0.45μm微孔滤膜过滤取续滤液，采用新建立的经方法学验证的HPLC法测定晶Ⅳ型尼群地平片和两种晶Ⅰ型尼群地平片的体外溶出度，并采用相似因子f2法评价制剂间溶出度的相似性。
　　2.建立HPLC-MS法测定人血浆中尼群地平浓度，色谱柱为Inertsil(@) ODS-3(4.6×150 mm，5μm);流动相为乙腈:5mM乙酸铵(70∶30，V/V);流速为0.8 mL/min;柱温为25℃;进样量为10μL。质谱条件为:ESI离子源，负离子检测模式;选择离子监测(SIM)质荷比(m/z)359.1（尼群地平）和345.1（内标:硝苯地平）;碎片电压分别为100V和80V;毛细管电压为3500V;干燥气温度为350℃;干燥气(N2)流速为11.0 L/min。采用液液萃取法处理尼群地平血浆样品后进行方法学验证。
　　3.以晶Ⅳ型尼群地平片为试验制剂(T)，以两种市售晶Ⅰ型尼群地平片为参比制剂(R1、R2)，采用三周期三交叉二重3×3拉丁方试验设计。24名健康男性受试者单剂量口服试验制剂或参比制剂2片(10mg/片)，并于给药前(0h)和给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0h采集肘静脉血6ml，肝素抗凝，5000rpm离心5 min，分离血浆。采用上述HPLC-MS法测定尼群地平血浆浓度。尼群地平血药浓度-时间数据经DAS2.1.1药代动力学软件处理，求出三种尼群地平片的药代动力学参数，根据试验制剂和参比制剂AUC0-24h的比值求出相对生物利用度;对主要药代动力学参数进行方差分析、双单侧t检验和90％置信区间分析，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。
　　4.采集受试者外周静脉血2ml，EDTA抗凝，采用血液DNA提取试剂盒提取血样DNA。将提取的24名受试者的DNA溶液分别加至CYP3A5基因检测试剂盒后，采用荧光原位杂交仪检测各受试者的CYP3A5基因型。依据CYP3A5基因分型结果，将相同基因型的受试者列为一组，在上述人体生物等效性研究的基础上计算各组的平均药代动力学参数。采用SPSS17.0软件中的独立样本t检验进行计量资料两组间的差异统计分析，P＜0.05认为差异具有显著统计学意义。考虑晶型对生物利用度的影响，所以单独考察CYP3A5基因多态性对晶Ⅰ型和晶Ⅳ型尼群地平片人体药代动力学的影响。
　　结果:1.晶Ⅳ型尼群地平片(A)与两种晶Ⅰ型尼群地平片(B、C)体外溶出度的f2值分别为21.30和19.64，f2值＜50表明晶Ⅳ型尼群地平片与两种晶Ⅰ型尼群地平片的体外溶出度均不相似;相同时间点前者的溶出速率和溶出程度较后两者高的多，表明晶Ⅳ型尼群地平片体外溶出度较两种晶Ⅰ型尼群地平片明显提高。两种晶Ⅰ型尼群地平片溶出度的f2值为72.85，f2值＞50表明两种片剂体外溶出度相似。
　　2.经方法学验证，血浆中内源性杂质不干扰尼群地平和内标硝苯地平的测定，建立的HPLC-MS法专属性强。尼群地平血浆浓度在0.2～40ng/mL范围内线性关系良好(r2＞0.99)，最低定量限可达0.2ng/mL。低、中、高（0.5、5和35ng/mL）浓度点的日内、日间相对标准差均在±15％之内，方法的精密度和准确度良好。尼群地平提取回收率约为70％，基质效应为96.89～101.38％，表明血浆基质对尼群地平血浆浓度测定无影响。尼群地平血浆样品提取后室温放置16h、-20℃冷冻放置1、7、14、28、56天及冻融一次和冻融两次的稳定性均符合要求。建立的HPLC-MS法灵敏准确，适用于人体生物等效性研究中的尼群地平血浆样品的批量分析。
　　3.晶Ⅳ型尼群地平片(T)与两种晶Ⅰ型尼群地平片(R1、R2)的主要药代动力学参数如下，t1/2分别为(5.075±2.430)h、(3.031±2.264)h和(3.468±1.916)h;Tmax分别为(2.625±0.516)h、(2.188±0.640)h和(2.083±0.761)h;Cmax分别为(10.759±7.809)ng·mL-1、(3.291±2.300) ng·mL-1和(3.437±2.240) ng·mL-1; AUC0～24h分别为(46.354±39.409) ng·mL-1·h、(13.316±13.271) ng·mL-1·h和(13.326±9.994) ng·mL-1·h,AUC0～∞分别为(49.394±41.909) ng·mL-1·h、(14.802±14.249) ng·mL-1·h和(14.807±11.195) ng·mL-1·h。晶T型尼群地平片R1与R2的AUC0～24的比值为100.08％。晶Ⅳ型尼群地平片相对晶Ⅰ型尼群地平片R1、R2的生物利用度(F)分别为348.11％和347.84％。晶Ⅳ型尼群地平片与晶Ⅰ型尼群地平片R1、R2的经对数转换的Cmax比值的90％置信区间均未落在80％～125％范围内，经对数转换的AUC0～24h比值的90％置信区间均未落在80％～125％范围内，表明晶Ⅳ型尼群地平片与晶Ⅰ型尼群地平片R1、R2均生物不等效，并且前者的口服吸收和生物利用度较后两者明显提高。
　　4.24名受试者CYP3A5基因型结果如下，CYP3A5*1/*1（野生型）为10名，CYP3A5*1/*3（突变杂合型）为10名，CYP3A5*3/*3（突变纯合型）为4名。
　　对于晶Ⅳ型尼群地平片，CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3和CYP3A*3/*3各组对应的平均药代动力学参数如下，t1/2分别为4.909 h、4.796 h、6.1905 h;Tmax分别为2.500 h、2.650 h、2.875 h;Cmax分别为8.250 ng·mL-1、11.337 ng·mL-1、15.587ng·mL-1; AUC0～24分别为35.835 ng·mL-1·h、48.202 ng·mL-1·h、68.033 ng·mL-1·h;AUC0～∞分别为37.957 ng·mL-1·h、51.132 ng·mL-1·h、73.639 ng·mL-1·h。CYP3A5*3/*3与CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3相比，Cmax有增大趋势但均未形成显著性差异(P=0.139、0.449);同样，AUC0～24h有增大趋势但也均未形成显著性差异(P=0.152、0.511)。三种基因型的AUC0～∞、t1/2和Tmax无显著性差异(P＞0.05)。
　　对于晶Ⅰ型尼群地平片，CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3和CYP3A5*3/*3各组对应的平均药代动力学参数如下:t1/2分别为3.126 h、3.648 h、2.561 h;Tmax分别为2.100 h、2.150 h、2.188 h;Cmax分别为3.399 ng·mL-1、3.452 ng·mL-1、3.057 ng·mL-1;AUC0～24h分别为11.925 ng·mL-1·h、15.999 ng·mL-1·h、10.116 ng·mL-1·h; AUC0～∞分别为13.066 ng·mL-1·h、18.036 ng·mL-1·h、11.075 ng·mL-1·h。与晶Ⅳ型尼群地平片不同，CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3及CYP3A5*3/*3的Cmax、AUC0～24h和AUC0～∞并未表现出明显的增大趋势，统计分析均无显著性差异(P＞0.05);三种基因型的t1/2和Tmax无显著性差异(P＞0.05)。
　　结论:1.晶Ⅳ型尼群地平片的体外溶出度明显高于两种晶Ⅰ型尼群地平片的体外溶出度;提示，晶型对尼群地平片的溶出产生显著影响。
　　2.晶Ⅳ型尼群地平片与两种晶Ⅰ型尼群地平片为生物不等效制剂，药代动力学参数存在显著差异，晶Ⅳ型尼群地平片的口服吸收和生物利用度均明显高于晶Ⅰ型尼群地平片;提示，不同晶型尼群地平体内吸收、分布、代谢过程存在差异，晶型对尼群地平片的生物利用度产生显著影响。
　　3.CYP3A5基因多态性对晶Ⅳ型和晶Ⅰ型尼群地平药代动力学参数均无显著性影响，即CYP3A5基因多态性不是尼群地平个体间药代动力学差异的主要原因。

著录项

作者
孙中利;
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作者单位

山东大学;

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授予单位山东大学;
学科药学
授予学位硕士
导师姓名郭瑞臣,王本杰;
年度 2015
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正文语种中文
中图分类药物代谢动力学;
关键词
尼群地平片; 药代动力学; 生物等效性; 基因多态性;

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