酒石酸托特罗定合成工艺研究

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TABIE OF CONTENTS

符号说明

第一章 综述

1.1 前言

1.2 手性药物

1.2.1 手性药物的概念

1.2.2 手性药物异军突起

1.2.3 手性药物亟待开发

1.3 酒石酸托特罗定生产及临床情况

1.3.1 酒石酸托特罗定简介

1.3.2 酒石酸托特罗定生产情况

1.4 酒石酸托特罗定药理、毒理研究及文献的综述

1.4.1 主要药效学研究

1.4.2 一般药理学研究

1.4.3 急性毒性研究

1.4.4 长期毒性研究

1.4.5 致突变作用研究

1.4.6 托特罗定对小鼠生殖毒性的研究

1.4.7 药代动力学研究

1.5 临床研究

1.6 展望

第二章 酒石酸托特罗定合成路线设计

2.1 酒石酸托特罗定合成路线

2.1.2 路线一

2.1.3 路线二

2.1.4 路线三

2.1.5 路线四

2.2 合成路线的选择

第三章 实验部分

3.1 6-甲基-4-苯基-3,4-二氢-2H-1-苯骈吡喃酮-2(中间体Ⅰ)的制备

3.2 3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(中间体Ⅱ)的制备

3.3 3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3苯基正丙醇(中间体Ⅲ)制备

3.4 对甲苯磺酸3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基正丙基酯(中间体Ⅳ)的制备

3.5 N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺基(中间体Ⅴ)的制备

3.6 N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺(中间体Ⅵ)的制备

3.7 酒石酸托特罗定粗品的制备

3.8 酒石酸托特罗定的精制方法

第四章 结果与讨论

4.1 6-甲基-4-苯基-3,4-二氢-2H-1-苯骈吡喃酮-2(中间体Ⅰ)的工艺研究

4.2 3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(中间体Ⅱ)的工艺研究

4.3 3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3苯基正丙醇(中间体Ⅲ)的工艺研究

4.4 对甲苯磺酸3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基正丙基酯(中间体Ⅳ)的工艺研究

4.5 N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺基(中间体Ⅴ)的工艺研究

4.6 拆分对酒石酸托特罗定纯度的影响。

4.6.1 溶液数量对酒石酸托特罗定纯度的影响

4.6.2 拆分试剂数量,级别对酒石酸托特罗定纯度的影响

4.6.3 拆分温度、析晶时间、析晶温度对酒石酸托特罗定纯度的影响

4.6.4 精制次数对酒石酸托特罗定纯度的影响

4.7 酒石酸托特罗定原料熔点偏低问题的解决

结论

附录

参考文献

致谢

研究生期间发表的论文

学位论文评阅及答辩情况表