肝靶向性盐酸诺拉曲塞聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的研究

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本课题研究采用现代靶向制剂技术，选择胸苷酸合成酶抑制剂类抗肝癌新药盐酸诺拉曲塞(NolatrexedHydrochloride，AG337)为模型药物，以生物可降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)为载体，采用均匀设计优化处方与制备工艺，乳化聚合法制成肝靶向性盐酸诺拉曲塞聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP)，探索抗肝癌药物实现肝靶向性给药治疗的新思路、新方法、新技术和新剂型，对推进肝病治疗药物走向肝靶向性给药治疗进程具备很高的科学技术价值和实践应用前景。通过单因素试验，考察了药物的pH值、理化性质、表面活性剂和稳定剂的种类及其用量、搅拌速度与时间、吸附时间、温度等处方因素与工艺因素对NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP性质的影响。以粒径、包封率、载药量为指标，筛选出影响NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP质量的主要因素即pH值、药物量、PBCA单体量及稳定剂用量。在单因素考察的基础上，进一步采用均匀设计优化筛选得最佳处方与制备工艺。按最佳处方及制备工艺制得三批样品，采用透射电镜和激光散射粒度分析仪对制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP的物料外观形态学性质、粒径与粒度进行研究，制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP外观为球形圆整、均匀分散而不粘连，算术平均粒径为(116.9±7.5)nm，粒径范围在12～200nm之间，采用电视显微电泳仪测得Zeta电位为：-35.47mV，证明制得NP带负电荷。建立了紫外-可见分光光度法测定NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP中药物含量的质量控制方法与标准；利用低温超速离心法将纳米粒与游离药物分离，测得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP载药量为18.18﹪，包封率为90.92﹪。将制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP胶体溶液制成冻干粉针剂，通过赋型剂及冻干曲线的筛选，制成品经初步稳定性考察：对光照、40℃(相对湿度75﹪)三个月、60Co辐射灭菌考察，外观和含量基本无变化。建立了NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP体外释药动力学研究的含量测定方法，以水为释放介质，透析法实验，以NolatrexedHydrochloride原料药为对照，将所得数据经数学模型拟合，结果：NolatrexedHydrochloride原料药体外释药为一级动力学模型：Ln(100-Q)=-0.6008t+4.5028(r=0.9955)；NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP体外释药为双向动力学模型：100-Q=0.7331e-0.3021t+0.6128e-0.04639t(rα=0.9987，rβ=0.9963)，t1/2(α)=0.693/0.3021，t1/2(β)=0.693/0.04639。靶向性制剂是目前国内外药剂学与生物技术交叉领域前沿研究的热点，以生物降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)为载体，将抗肝癌药物NolatrexedHydrochloride制成NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP，采用均匀设计优化筛选得最佳处方与制备工艺。科学、合理、先进、重现性好；将制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP胶体溶液进一步经赋型剂及冻干曲线筛选制成冻干粉针剂型，经稳定性考察，对光、热及辐射灭菌稳定；体外释药结果表明有双向动力学特征，特别对于浓度依赖型抗癌药物制成双向动力学释药规律的NP，使NP到达靶位后可立即快速释出药物，达到药物浓度，发挥治疗作用，然后缓慢释放剩余药物，维持药效达长效目的；制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP载药量为18.18﹪，包封率高达90.92﹪，控制粒径在12～200nm范围，平均粒径为(116.9±7.5)nm，测得Zeta电位为：-35.47mV。由于网状内皮系统对微粒的摄取，主要是由巨噬细胞的调理素和巨噬细胞上有关受体完成的，首先微粒被黏附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取，带负电荷的微粒Zeta电位的绝对值愈大，静脉给药后愈易被肝脏网状内皮系统截留，而靶向性浓集于肝脏，达到靶向给药的目的；粒径在50～100nm的纳米粒能进入肝实质细胞中，小于50nm的微粒能透过肝实质内皮细胞；100～200nm的微粒可到达肝脏kupffer细胞的溶酶体中。本课题研究的结果表明，制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP具有显著肝靶向性特征，可达靶向、长效的目的。该研究目前国内外尚未见报道。为进一步新药开发研究提供科学的理论依据，具有重要意义。

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作者
尹晓慧;
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作者单位

山东大学;

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授予单位山东大学;
学科药物制剂
授予学位硕士
导师姓名邓树海;
年度 2006
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗肿瘤、抗癌药物;剂型;
关键词
肝靶向给药; 盐酸诺拉曲塞; 聚氰基丙烯酸正丁酯; 纳米粒; 胸苷酸合成酶抑制剂; 抗肝癌新药; 靶向性制剂;

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