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他汀类药物联合丁苯酞对急性脑梗死患者疗效和安全性Meta分析及阿托伐他汀钙对丁苯酞在大鼠体内药动学影响

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目的 对他汀类药物联合丁苯酞治疗急性脑梗死患者的疗效和安全性进行评价,探讨阿托伐他汀钙对丁苯酞在大鼠体内药动学及肝功能的影响。 方法 1. 他汀类药物联合丁苯酞对急性脑梗死患者的疗效和安全性 Meta分析 检索知网、万方、中国生物医学、维普、PubMed、EMBASE和 The Cochrane Library 数据库,年限为自建库起至 2017 年 12 月。收集他汀类药物联合丁苯酞治疗急性脑梗死的随机对照试验,2 名评价员独立筛选、提取资料,依据Cochrane 协作网偏倚风险工具进行质量评价。Meta分析数据处理采用 RevMan 5.3软件。 2. 阿托伐他汀钙对丁苯酞在大鼠体内药动学及肝功能影响 样品前处理采用乙腈蛋白沉淀法;色谱柱用 Phenomenex Kinetex C18 (50mm×2.10mm,1.7μm);流动相由乙腈-0.1%甲酸的水溶液组成,梯度洗脱,分析时间 3.5 min,流速 0.3mL/min,进样量 3μL。质谱采用多反应监测,定量离子对为 m/z 191.1→145.1(丁苯酞)、m/z 285.6→193.1(地西泮)。一组大鼠灌胃丁苯酞,另一组大鼠灌胃丁苯酞+阿托伐他汀钙,连续给药 7 天。分别采集第 7 天给药前和给药后血样。测定丁苯酞在大鼠血浆中的浓度、血清中的ALT、AST、TBIL和 DBIL水平,绘制药-时曲线,计算药动学参数,并进行统计分析。 结果 1. Meta分析共纳入 17项研究,包含 1244 例急性脑梗死患者。结果显示,在常规治疗的基础上,联合组(他汀类+丁苯酞)较单药组(他汀类)可降低NHISS 评分[WMD=-3.45 ,95%CI (-4.30 ,-2.61),P<0.001]、CRP 水平[WMD=-4.12,95%CI (-4.76,-3.48),P<0.001]、IL-6 水平[WMD=-0.12,95%CI (-0.16,-0.08),P<0.001],同时升高了 BI指数[WMD=16.56,95%CI(12.63,20.50),P<0.001),均有统计学差异;但不良反应发生率无统计学差异[RR=0.95,95%CI(0.53,1.71),P=0.87]。 2 丁苯酞在 5-1000 ng/mL内线性关系良好,定量下限为 5 ng/mL;批内和批间精密度的相对标准偏差均小于±15.0%。阿托伐他汀钙对丁苯酞在大鼠体内药动学影响研究发现,单药组丁苯酞 AUC0-t=1735.384±249.965ng·h·mL-1、t1/2=1.856±0.432h 、 CL=0.04±0.006L·h-1·kg-1 ; 联 合 组 丁 苯 酞AUC0-t=2857.868±706.808ng·h·mL-1 、 t1/2=3.413±0.921h 、 CL=0.024±0.005 L·h-1·kg-1。两组间,AUC0-t、t1/2、CL比较其结果具有显著性差异(P<0.05)。联合组其他药动学参数 Cmax、Tmax、Vd、MRT改变无显著性差异(P>0.05)。两组大鼠血清 AST、ALT、TBIL、DBIL水平改变无统计学差异(P>0.05)。 结论 1. 急性脑梗死患者在常规治疗的基础上,他汀类药物联合丁苯酞其疗效明显优于单用他汀类药物治疗,且安全性较好。 2. 在大鼠体内,阿托伐他汀钙对丁苯酞的药动学特征有显著性影响。在临床联合使用时,应审慎考虑两药的给药剂量。两药联用未见大鼠肝功能的损害。

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