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不同比率n-6/n-3多不饱和脂肪酸对动脉粥样硬化发展的干预机制探讨

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摘要

心脑血管疾病是目前危害人类健康的主要杀手，而高脂血症、动脉粥样硬化( atherosclerosis，AS)是上述疾病的病理生理基础。据世界卫生组织2001年统计，全球因心脑血管疾病导致的死亡人数占全部死亡人数的30％，且在逐年递增。血脂异常（高脂血症）是AS和冠心病的主要危险因素之一。日常膳食结构不合理是诱发血脂异常的重要因素。已有的研究表明：炎症贯穿于AS发生发展的各个阶段，炎症机制已被多数学者所认可。
　　 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是人体必需脂肪酸，自身不能够合成，必需从外源食物中获得，根据不饱和键的位置分为n-6系和n-3系PUFAs。膳食脂肪酸构成比，尤其是n-6与n-3 PUFAs比值对血脂代谢及免疫功能有不同影响，因此，膳食PUFAs摄入量及两者的最佳比例至关重要。目前各国关于膳食脂肪酸构成比的推荐值不尽相同，而且仍存在争议，其在体内对脂代谢和炎症反应的调控规律尚不清楚。对于高脂血症以及AS患者，他们的日常膳食脂肪组成将影响着病情的发展进程，而对于已经患有高脂血症和AS相关疾病人群的日常膳食n-3与n-6 PUFAs最佳比率仍不清楚。
　　 ApoE基因缺失(apoE deficient，apoE-/-)小鼠在普通标准饮食条件下能够自发产生AS病变，且发病过程与人类AS极为相似，是研究人类AS的理想模型，为研究人类AS的发病机理以及干预治疗提供了极大的方便。因此，本研究以8周龄雄性apoE-/-小鼠为模型，模拟人类家族性III型高脂蛋白血症和AS患者，通过调整膳食中n-6/n-3 PUFAs不同比率（分别为组1：1.28；组2：5.03；组3：9.98，组4：68.26）干预小鼠6周和13周，从脂代谢、炎症反应等方面探讨不同比率n-6/n-3 PUFAs不同干预时间对AS发展的影响及分子机制，以期为上述患病人群的日常膳食提供理论依据。
　　 本研究利用血生化分析、ELISA、气-质联、超速离心、比色法等分析技术，real-timeRT-PCR以及Westem-Blot等分子生物学技术，冷冻切片、常规病理染色等病理形态学分析实验技术，对不同饮食干预小鼠血脂和血清炎症因子水平、主动脉AS病变、肝脏脂质等进行分析，同时对影响脂代谢相关的含载脂蛋白BlOO（apolipoprotein BlOO，apoBIOO）脂蛋白代谢、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)代谢以及炎症反应等相关基因的表达进行了系统分析，结果如下：
　　 1.不同比率n-6/n-3 PUFAs对apoE-/-小鼠AS的影响
　　 各组小鼠经不同比率n-6/n-3 PUFAs饮食干预，体重增长无显著差异。小鼠主动脉根部以及全长主动脉AS斑块面积分析表明，饮食干预6周，组3（n-6/n-3 PUFAs为9.98）饮食小鼠具有最低的主动脉根部斑块面积，此时AS处于脂质条纹期。低比率n-6/n-3 PUFAs(组1：1.28)饮食干预13周能够显著抑制apoE-/-小鼠主动脉根部以及全长主动脉AS病变，此时AS处于纤维斑块病变期。高比率n-6/n-3 PUFAs饮食（组4：68.26）主动脉根部及全长主动脉AS病变程度最重。而且随着饮食中n-6 PUFAs含量的增加，病变程度逐渐加重。
　　 2.不同比率n-6/n-3 PUFAs对apoE-/-小鼠AS干预机制探讨
　　 (1)不同比率n-6/n-3 PUFAs对apoE-/-小鼠脂质代谢的影响：
　　 (2)不同比率n-6/n-3 PUFAs对apoE-/-小鼠炎症因子的影响
　　 综上所述，不同比率n-6/n-3 PUFAs饮食干预apoE-/-小鼠6周，低比率n-6/n-3 PUFAs饮食能够显著降低肝脏脂肪酸和胆固醇的合成以及抑制apoB100的表达，但同时降低了LDLR和LRP的表达，结果导致没有降低血清LDL-C水平。然而其主动脉根部AS病变与血清LDL-C趋势是一致的，组3(n-6/n-3 PUFAs为9.98)饮食具有最低的LDL-C水平和最轻的AS病变，因此我们推测在AS发生早期，血脂水平在AS发生中起重要作用，饮食n-6/n-3 PUFAs比率为9.98时能够通过控制LDL-C水平，并在一定程度上抑制AS的发展。对HDL-C代谢相关因子的分析表明，高比率n-6/n-3 PUFAs（组4：68.26）饮食显著升高HDL-C水平，但没有抑制AS发展，说明由高比率n-6/n-3 PUFAs饮食产生的高水平HDL-C在apoE-/-小鼠中并没有发挥抗AS的作用。然而饮食干预至13周，随着AS的进一步发展，组3饮食干预小鼠仍具有最低的LDL-C水平，但此时处于纤维斑块病变时期的AS病变并未随血清LDL-C水平的降低而减轻，而低比率n-6/n-3 PUFAs（组1：1.28）饮食具有最轻的AS病变，说明在AS发展的中后期，低比率n-6/n-3 PUFAs对AS的抑制作用独立于其对血脂水平的影响，通过主动脉ABCA1基因的表达及肝脏、脾脏、主动脉炎症相关基因的表达分析，推测低比率n-6/n-3 PUFAs饮食抗apoE-/-小鼠AS的机制可能是通过增加主动脉胆固醇外流、抑制机体及主动脉局部炎症反应而实现的。
　　 基于本实验研究结果，我们认为：在AS发生的早期（脂质条纹期），n-6/n-3 PUFAs比率为9.98饮食干预能够通过降低血清LDL-C水平减缓apoE-/-小鼠AS的发展，而AS发展的中后期（纤维斑块病变期），n-6/n-3 PUFAs比率为1.28饮食能够通过增加主动脉胆固醇外流和抑制促炎因子的表达而抑制apoE-/-小鼠AS的发展。

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