自制新型DBS刺激伏隔核/内囊前肢用于药物成瘾戒断后防复吸的临床研究

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　　戒断后复吸是目前成瘾治疗的难点，现有的治疗方法，如药物替代治疗、心理行为干预、强制戒毒等，均不能有效防止复吸，导致成瘾者在上述干预措施后短时间内即复吸，半年内的复吸率高达97％。可能的原因在于上述措施仅仅干预了成瘾性药物诱发的躯体依赖，而对诱发的心理依赖疗效不佳，成瘾者对成瘾物质仍然具有强烈的心理渴求。前期的研究结果显示：以伏隔核（nucleus accumbens，NAc）为核心的脑内奖赏系统可能是成瘾心理渴求潜在机制的解剖学基础。因此，本单位于2000年在国际上首创了NAc毁损治疗吸毒成瘾的新疗法。5年期随访结果显示操守率为61.5%，远高于现有保守戒毒方法的疗效。但是毁损术是对脑组织具有破坏性的、不可逆的手术，在戒毒的同时被毁损核团的正常功能也可能会受到影响。近年来发展起来的脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS），因其在帕金森病（Parkinson’s disease，PD）治疗中的成功应用（取代了毁损术在PD治疗中的地位），使得研究人员能够借助此种更安全的手段进行戒毒新方法的探索。而现有DBS戒毒的现状显示：样本量均不大；电刺激与毁损在“治疗强度”及干预范围上存在差异；所用的美敦力现有电极刺激范围有限，且主要用于帕金森病等治疗，成瘾时核团不同；成瘾伴发的强迫、抑郁等可能影响DBS的疗效；对毒品的渴求是一种心理体验，如何客观、准确地获得DBS干预后的治疗反馈，将直接影响DBS的疗效。因此，以NAc为基础的脑内多靶点联合刺激，可能会为成瘾患者带来更多的临床获益。
　　方法：
　　结合本中心既往成瘾治疗的经验和国际发展前沿，本研究尝试采用自制新型DBS系统，以成瘾多年（>3年）尝试多次戒断（>3次）但均复吸的海洛因受试者为研究对象，利用立体定向手术技术将刺激电极贯穿内囊前肢（anterior limb of internal capsule，ALIC）植入 NAc，对这两个靶点进行个体化、同步电刺激，探讨NAc/ALIC联合电刺激在阿片类药物成瘾戒断后防复吸治疗中的有效性和安全性。本研究是探索性、前瞻性、观察性临床试验，本研究开始之前获得本单位医学伦理学批准，并在国际的临床试验研究网站进行了注册（Clinicaltrial.gov，NCT01274988）。
　　结果：
　　共纳入受试者8例，7男1女，均为长期吸毒多次戒断后复吸患者。静脉注射毒品5例，烫吸毒品3例；已婚6例，单身1例，离异1例；平均教育年限10.4±2.2年（6–12），平均首次接触毒品时的年龄为21.4±4.5岁（12–25），平均毒品接触时间12.6±7.4年（3–25），平均手术时的年龄为34±8.8岁（22–50），平均每次购买毒品的费用为212.5±64.1元（100–300），平均最长戒断时间4.75±2.12月（1–8），平均尝试戒毒次数6.5±2.8次（3–10），纳入研究前30天内平均戒断天数20.6±6.9天（10–30）。所有受试者纳入研究前均以海洛因为主要的成瘾物质，还曾接触过的成瘾性物质包括：冰毒、鸦片、大麻和地芬诺酯等。3例患者伴发抑郁情绪，5例患者伴有严重的强迫性觅药行为。
　　7例受试者完成术后6月随访，均保持操守、未复吸（按随访时间截点以及至少3次随机吗啡尿检试验均为阴性），最长操守时间已达13月（受试者1、2），1例受试者术后3月时失访。4例受试者术后重新回归社会、找到全职工作，1例受试者帮助做家族生意。6例受试者术后体重较术前增加，平均增加6.1±2.4kg（P=0.002），1例受试者由于自身形体的原因减肥（4kg）。4例受试者自述对性生活的欲望较术前明显增强，由术前的1次/月增加到8–12次/月，趋于正常化；未有受试者报告性欲低下。1例受试者术后结婚。2例受试者的妻子术后成功受孕（1例已健康分娩）。
　　全部受试者均较好耐受DBS手术和术后程控。出现严重不良反应1例，为电极植入路径旁出血，但出血量少（<3 ml）、围手术期内未引发脑功能损伤的症状，并且术后6月时MRI显示出血完全吸收，未遗留远期并发症。与DBS参数相关的不良反应包括：记忆力减退1例，感觉异常2例，一过性、可逆性轻躁狂3例，激惹2例，出汗1例。降低刺激幅值后、或停止刺激后上述不良反应即可消失，未遗留长期的不良症状。与DBS治疗无明确相关关系的不良反应1例，为体重减轻。
　　术后MRI结果显示，采用路径设计将刺激电极贯穿ALIC植入到NAc，腹侧2触点位于NAc内、背侧2触点位于ALIC内，植入角度Arc Angle为中线所在平面旁开29°（22.6–32.4），Ring Angle术前设计为68°(59.5–75.6)。建立的7天程控每日调整刺激参数的程控模式能够相对客观的获得受试者的治疗反馈（如毒品渴求程度、情绪、精力和睡眠等），首次程控设定的刺激参数 NAc：2.2–2.8V、180/210/240μs、145Hz，ALIC：1.5–2.4V、150/180/210/240μs、185Hz。
　　DBS术后6月，视觉模拟评分（Visual Analog Scale，VAS）评分由术前的7.57降至0.71（P<0.001）；受试者日记24小时每日渴求时间由术前的5.07 h（21.1%）降至0.29 h（1.2%）（P<0.001）；健康调查简表（Medical Outcomes Study36-Item Short-Form Health Survey，SF–36）的RP、BP、GH和RE等四个维度以及总体生活质量术后6月较术前评分增加，自我设计的成瘾量表术后6月结果显示DBS改善受试者的家庭关系、日常生活、睡眠和性生活；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分由术前的16.57±9.22（8–32）降至5.43±3.82（1–11）（P=0.008）；耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y–BOCS）评分由术前的22.43±9.25（6–33）降至8.0±4.83（0–15）（P=0.021）；症状自评量表（Symptom Checklist-90，SCL–90）的So、Oc、De、An、Ps等五个维度和量表总分术后6月较术前降低；韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS）评分术后6月较术前无统计学差异（P=0.133）、但受试者自述吸毒场景相关记忆减退；艾森克人格问卷（Eysenck Personality Questionnaire，EPQ）评分 E、N、P、L四个维度术后6月较术前无统计学差异；PET结果SPM分析显示，术后6月较术前葡萄糖代谢增高的脑区为左侧小脑前叶、左侧角回、双侧颞中回、左额下回、双侧额下回岛盖部、右侧缘上回、右侧楔前叶，代谢减低的脑区为胼胝体。
　　结论：
　　1.自制新型 DBS刺激伏隔核/内囊前肢用于药物成瘾戒断后防复吸是有效的、安全的，刺激参数相关的并发症是可逆的、无远期并发症出现；
　　2.建立的7日内每日调整刺激参数的程控模式能够获得受试者相对客观的DBS干预后的治疗反馈，经验刺激参数NAc：2-3V、180-240μs、145Hz，ALIC：2-3V、120-210μs、185Hz；
　　3.术后6月，7例受试者保持操守，DBS能降低受试者对成瘾性药物的渴求程度，减少每日对成瘾性药物渴求的持续时间和比例，改善一般精神心理状态和成瘾伴发的抑郁情绪、强迫症状，提高总体生活质量；DBS对受试者的人格和记忆力无明显影响，但可能影响与摄取成瘾性药物相关场景、环境和感觉的记忆；
　　4.术后6月，DBS双向调节大脑相关脑区的葡萄糖代谢水平，并且这种调节可能是呈网络化的。

著录项

作者
陈磊;
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作者单位

第四军医大学;

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授予单位第四军医大学;
学科临床医学
授予学位博士
导师姓名高国栋;
年度 2015
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正文语种中文
中图分类颅脑;精神病学;
关键词
药物成瘾; 戒断后复吸; 伏隔核; 脑深部电刺激; 立体定向手术;

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