MMRM模型估计临床试验中纵向缺失数据的模拟比较研究

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临床试验中纵向数据的缺失现象十分普遍和严重。ICHE9认为应在方案中预先声明对试验中产生的缺失数据使用何种处理方法。
　　常见的填补类方法一般要求数据的缺失属于某种特定类型或归于某种缺失原因,例如单一填补法中的LOCF需要假定数据是完全随机型缺失MCAR,而这种缺失类型却比较少见。当样本量小或数据缺失比例较高时,有些填补类方法将难以完成填补过程,例如多重填补法会因迭代算法不收敛而导致填补失败。
　　MMRM的出现弥补了填补类方法的诸多弊端,它基于最大似然估计,将纵向数据中的所有已观察到的数据纳入模型分析。MMRM无需对数据的缺失原因做出假定,而且MMRM不对缺失数据进行填补,这样可以本质的避免由数据填补而引起的参数估计的偏倚。MMRM相较于LOCF能更好的控制Ⅰ类错误率。而且相较于多重填补,MMRM受样本量及数据的缺失程度的影响并不大。
　　本研究采用蒙特卡罗模拟,针对MCAR型缺失和随机型缺失MAR两种数据缺失类型分别系统的比较了各种缺失数据处理办法的检验效能和Ⅰ类错误的控制情况:
　　1.对于MCAR型缺失,利用SAS中RANTBL函数产生判别矩阵X,矩阵中的元素xij~B(n,π),用于标识完整数据集中相应位置的元素是否缺失。在缺失数据集产生之后,采用LOCF填补、WOCF填补和多重填补等方法分别进行填补,对于MMRM则直接通过建模对各访视和组别进行最小二乘估计,并比较各种方法的检验效能和Ⅰ类错误。
　　2.对于MAR型缺失,按照最常见的疗效缺乏LOE条件缺失进行设置。模拟中,首先设定一个LOE参数用于判断试验组或对照组在某次访视的观察值是否达到了期望的下降要求,若不满足条件,则将该次访视及其之后的观察值全部清空。然后采用各种处理方法进行填补或估计,其中对多重填补的填补步更换了适用于单调缺失的填补方式,最后比较各种方法的Ⅰ类错误和检验效能并观察当LOE条件参数增大后,各方法估计结果的稳定性。
　　3.通过模拟MCAR和MAR的混合型缺失以反映临床试验数据实际缺失情况,混合型缺失包括固定5％的MCAR型缺失和两种不同程度的LOE缺失。对生成的缺失数据集应用各种方法填补或估计,比较检验效能和Ⅰ类错误。
　　模拟结果表明,当两组总体均数存在差异时,MMRM模型估计能在各种缺失条件、各种程度缺失率的设置下保持较于其他几种方法最优的检验效能;多重填补在两组缺失率较大的情况下其检验效能会随填补次数增多而上升,即10次填补的检验效能会优于5次和3次填补,并在样本量较小和缺失程度较高的情况下,表现出较MMRM估计偏低的检验效能;LOCF填补和WOCF填补在LOE条件下的MAR型缺失会因为两组差异较大的缺失率表现出检验效能的降低;对缺失数据集直接估计的有效病例分析相对前两种方法不会产生错误的填补效果,但因为可利用样本量的减少,也会相对降低检验效能。当两总体均数确无差异时,各类方法均能在各种情况下较好控制Ⅰ类错误的发生率,除了在MCAR型的较大缺失程度下,LOCF填补方法会有轻微膨胀。
　　本课题的创新点主要包括以下两个方面:①通过模拟探讨了单纯型和混合型LOE缺失下,MMRM、多重填补、LOCF填补、WOCF填补和有效病例分析等五种对缺失数据处理方式的检验效能和Ⅰ类错误率控制情况。②在随机缺失模式下,本研究针对两种程度的数据缺失提出了多重填补所需的最小样本量。若不满足推荐的最小样本量设置,则会遇到因为迭代算法不收敛而导致的低估检验效能结果。

著录项

作者
郭洋;
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作者单位

第四军医大学;

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授予单位第四军医大学;
学科公共卫生与预防医学;流行病与卫生统计学
授予学位硕士
导师姓名王玉琨;
年度 2013
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类卫生统计学;
关键词
MMRM模型估计; 临床试验; 纵向数据缺失; 蒙特卡罗模拟;

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