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基于表达谱印记的病原体-宿主相互作用研究

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缩略词表

第一章 前言

1.1系统生物学

1.2病原体-宿主相互作用组学

1.3论文的组织结构

第二章 基于表达谱印记的病原体感染模式划分

2.1研究背景

2.2数据集与方法

2.3分析结果

2.4讨论

第三章 基于表达谱印记的病原体感染模式的应用

3.1研究背景

3.2数据与方法

3.3结果

3.4讨论

第四章 EV71病毒-宿主蛋白相互作用网络研究

4.1研究背景

4.2材料与方法

4.3结果

4.4讨论

第五章 总结

参考文献

代表性论著

个人简历

致谢

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摘要

宿主对微生物感染的反应在病原体的致病机理鉴定、疾病诊断与预后、以及新疗法研发上的重要作用越来越受到重视。在描述宿主转录反应的各种组学数据中，基于基因芯片的宿主转录组反应是一种对病原体感染和疾病的复杂状态最为适合的描述，具有足够的复杂度，广泛的覆盖性，实际的易得性以及较高的精确性。
　　系统性地比较宿主对不同微生物感染的细胞反应可以帮助深入理解微生物宿主相互作用。在转录组水平，Jenner RG以及Young RA曾经将来自32个不同研究的代表77种不同的病原体-宿主相互作用的表达谱数据按照细胞类型进行分层聚类，以获得感染中的共同宿主反应。这些策略也在后来的研究中得到运用，以确定感染中的关键宿主因子和发现在某种微生物感染中的宿主细胞防御机制。然而这些研究都没有形成对于宿主转录反应的全面而系统的认识，也没有深入研究其中的分子机制异同与病原体本身特征之间的关联。由于在这些研究中得到的宿主反应往往受到实验室不同的影响（即不同实验室的数据分布和特征差异很大），数据之间的横向比较难以进行。而且在大多数研究中，只有变化最显著的基因受到研究者的关注和进行后期的系统分析，这些研究策略忽略了大量的相对较弱的重要基因变化。此外，由于不同研究中关注的差异基因数量不同，以及芯片实验本身相对较低的精度导致的彼此之间的低重合率，简单的根据差异基因的重叠情况难以准确不同感染之间的相关性。
　　因此，我们使用了一种通用无偏的宿主转录反应特征描述方法以及基于基因表达变化的秩序列的转录组比较方法（表达谱印记方法）描述和比较了50种临床重要病原体之间的宿主转录反应相关性。研究发现了宿主转录反应与微生物重要临床及实验室属性之间具有重要相关性，并鉴定出8个具有类内相似性的病原体聚类社团，发现了不同聚类社团所具有的临床及实验室属性特征以及基因表达模式特征。此外，我们通过整合外部的病原体感染以及疾病的表达谱数据，重新发现已知的关联，验证新发现的生物学联系，证明了该研究对于揭示不同病原微生物之间的功能联系的重要作用以及该研究在从宿主反应角度发现感染与疾病之间的关联方面的应用价值。
　　通过表达谱印记分析得到的病原体-宿主反应聚类社团具有很强的鲁棒性和生物学意义。这些结果证明了宿主转录反应与传统的生物学分类、感染及相关疾病特征之间存在直接关联，且表现出有限的模式特点。通过使用表达谱印记分析方法整合外部的感染印记则进一步证明感染模式划分可以用于判定具有相似宿主转录反应的病原体（例如变形菌门的细菌）；区分具有遗传进化或分类学的关联病原体的不同致病机制（例如不同种类的链球菌）；鉴定具有相似寄生环境而对宿主的致病程度不同的病原体（例如口腔的共生与致病细菌）；发现导致相似临床特征但具有不同宿主反应模式的病原体（例如呼吸道病毒）。该研究同时表明表达谱印记分析方法可用于确认已知和预测未知的感染模式与疾病关联，例如致瘤病毒的不同致瘤机制和哮喘的卫生学假说的验证以及根据分子机制推测的系统性红斑狼疮病及阿尔兹海默症与不同感染模式的关联等等。在疾病与感染模式关联分析中，正向和反向关联都体现了重要的意义。总之，我们使用了尽可能多的外部病原体感染及疾病的印记与不同感染模式进行关联分析和相关的文献支持来作为有力证据证明了感染模式的鲁棒性以及新发现的可靠性。
　　表达谱印记分析方法也可以用于发现新的宿主靶向抗感染疗法。通过多种系统生物学分析方法整合多种数据库数据可用于研究EV71感染机制及作用蛋白的靶向价值，并用于预测抗病毒药物。我们通过实验方法鉴定了EV71蛋白与人类蛋白之间的相互作用组关系，并以此为基础，通过将该作用组数据与人类蛋白相互作用数据整合，研究了EV71靶向的人类蛋白在人类蛋白相互作用网络中的拓扑位置，并根据其推断EV71致病性相关的功能通路。EV71靶向蛋白与其它病原体感染中的关键宿主因子的关联分析提示了ATP6V0C可能是一个广谱的关键宿主因子。我们通过细胞实验确认了它在EV71感染中的关键作用。以EV71靶向蛋白为出发点，关联网络方法可用于预测宿主靶向抗感染药物。该方法提示了一批以神经和精神系统药物以及抗炎症药物为主的候选药物可能对EV71作用的蛋白产生干预效果，药物种类显示出与EV71致病特点的相关性，进一步说明了 EV71靶向蛋白作为潜在抗病毒-宿主靶标的潜力。表达谱印记方法也被用于寻找药物刺激表达谱公共数据集中可对EV71靶向蛋白的表达产生抑制效应的药物作候选宿主靶向抗病毒药物。细胞学实验验证发现预测的对EV71靶向宿主蛋白具有最高抑制效果的药物坦螺旋霉素在细胞学实验中表现出抗病毒活性。这些研究说明了对EV71与宿主蛋白质组学的系统生物学分析以及表达谱印记方法在揭示致病机制和制定治疗策略上发挥重要作用。
　　该研究首次从宿主转录反应的角度系统研究了不同病原体的感染，并以此为切入点，以共同影响的生物通路为重要标志，划分了能够区分和描述病原体感染特征的感染模式。我们还指出了其在发现新病原体感染特征及感染与疾病关联之中的巨大潜力。而以EV71为例的整合多种系统生物学分析方法进行机制研究和药物重定位研究的内容则为研制新的宿主靶向抗感染药物提供了一个可以选用的技术路线。

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