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大麻二酚促进自噬流减轻非酒精性脂肪性肝炎的实验研究

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本文主要分为以下几个部分: 第一章:大麻二酚促进自噬流减轻蛋氨酸/胆碱缺乏饲料诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎 目的：观察大麻二酚（CBD）对蛋氨酸/胆碱缺乏饲料（MCD）诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗作用并探讨其中的分子机制。 方法：成年雄性SD大鼠给予MCD喂养同时给予CBD（2mg/kg/day，腹腔注射）治疗10周。观察经MCD喂养及CBD治疗后与对照组之间大鼠肝脏重量变化，肝脏病理病变，血清中转氨酶变化，肝脏中胆固醇和甘油三酯含量变化，肝脏纤维化程度以及自噬流的改变。 结果：MCD饲料喂养的大鼠经过CBD治疗后，肝脏的病理病变得到减轻，血清中ALT和AST水平下降，肝脏的重量降低，肝脏中胆固醇和甘油三酯含量减少；肝脏的纤维化程度降低，Col1A1的mRNA水平减少。MCD饲料诱导的NASH病变组肝脏中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低，p62的蛋白水平增加；经过CBD治疗后，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加，p62的蛋白水平降低。 结论：CBD减轻了MCD诱导的大鼠NASH，CBD对肝脏自噬流的促进作用部分解释了CBD的肝脏保护作用。 第二章:大麻二酚促进自噬减轻棕榈酸诱导的肝细胞损伤 目的：观察大麻二酚（Cannabidiol,CBD）对棕榈酸（palmitic acid,PA）诱导肝细胞损伤的治疗作用，并考察其中自噬相关的潜在机制。 方法：原代培养大鼠肝脏细胞，给予PA（800μM）刺激24小时，同时给予CBD（5μM）和自噬抑制剂氯喹（chloroquine,CQ,50nM）处理。实验1分组为：①对照组；②PA刺激组；③PA+CBD处理组;④PA+CBD+CQ处理组。处理时间为24h。Western blot法观察自噬；流式法考察凋亡；聚合酶链式反应法考察内质网应激相关基因的表达；探针法考察线粒体功能相关指标。实验2分组：①对照组；②CBD低剂量组；③CBD高剂量组。处理时间为24h。Western blot法观察自噬。 结果：与对照组相比，PA刺激组肝细胞内LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值和p62的蛋白表达增加，细胞凋亡增加，内质网应激标志因子C/EBP同源蛋白、糖调节蛋白78kd、X盒结合蛋白1的mRNA表达增加，线粒体膜电位降低，线粒体活性氧的生成增加。与PA刺激组相比，PA+CBD组肝细胞内的自噬流恢复，细胞凋亡减少，内质网应激和线粒体失常减轻。同时再给予CQ处理可以逆转CBD的保护作用。在没有PA刺激的条件下，CBD对自噬流没有明显影响。 结论：大麻二酚通过促进自噬流减轻棕榈酸诱导的肝细胞凋亡，内质网应激以及线粒体功能下降。 第三章:自噬在蛋氨酸/胆碱缺乏饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎中的作用 目的：阐明自噬在小鼠MCD饮食诱导的脂肪变性、纤维化、炎症、线粒体功能障碍和内质网应激等方面的作用。 方法：以MCD饲料喂养小鼠10周，同时以雷帕霉素（一种自噬增强剂）和氯喹(一种自噬抑制剂)处理10周。通过生化和组织结构，并联合肝脏基因表达分析，来对肝脏损害进行评估。 结果：MCD饲料喂养的小鼠肝脏中LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低，p62的蛋白水平增加，肝脏的病理病变加重，血清中ALT升高，肝脏/体重升高，肝脏中甘油三酯含量增加，肝脏的纤维化程度增加，Col1A1的mRNA水平升高，线粒体功能障碍，内质网应激更加明显。雷帕霉素治疗后上述结果被改善，氯喹处理后病变加重。 结论：自噬流在MCD饲料喂养的小鼠肝脏中被削弱，这可由LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比率下降和p62蛋白质表达增加得到印证。由雷帕霉素增强的自噬活动减弱了MCD诱发的脂肪变性、纤维化、炎症改变、线粒体功能障碍和内质网应激；相反，氯喹加重了MCD小鼠的肝脏损害。

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