抗真菌药增效剂的筛选及利福喷丁的抗真菌增效作用研究

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目的：
　　近年来，随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展以及获得性免疫缺陷综合症发病率的逐年上升，致使真菌感染逐渐增多。以念珠菌感染为例，全球每年约有7280万的念珠菌条件致病患者，导致死亡率高达33.9％。目前，白念珠菌已超过大肠杆菌，成为院内感染的主要致病菌之一。
　　深部真菌感染患者的逐渐增多，势必造成临床上抗真菌药的广泛应用，接踵而至的则是大量的真菌耐药。以白念珠菌为例，30％的白念珠菌临床分离株表现出原发性唑类耐药，且在治疗过程中这种耐药率还会不断上升。国内调查结果显示：在传统抗真菌药中，白念珠菌对伊曲康唑的耐药率最高。而国外研究结果也表明：念珠菌属真菌对米卡芬净、阿尼芬净等新型抗真菌药的耐药率也在逐年上升。
　　研发新的药物无疑需要高昂的成本和漫长的周期，而新药投入使用后迅速产生的药物耐药又往往让高昂的研发成本得不偿失。于是，我们借鉴增效剂在农业、及抗细菌方面应用的成功经验，尝试从已有常用药物中筛选出一些对经典抗真菌药具有增效作用的药物，以期为耐药真菌病的治疗提供一条更为经济、有效的解决方案。
　　方法：
　　第一部分：我们采用目测法观察了5类（包括免疫抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗抑郁药、抗生素、非甾体类抗炎药）28种非抗真菌药在一定浓度下单用及与低浓度氟康唑（1/4MIC80）合用后对白念珠菌氟康唑耐药菌株100、白念珠菌氟康唑耐药菌株103、白念珠菌氟康唑敏感菌株SC5314、白念珠菌氟康唑敏感菌株Y0109及CRK1基因敲除菌株CRK1Δ的抑菌效果。具体：将配制好的统一浓度的药物原液单独及与低浓度氟康唑（1/4MIC80）联合后加入96孔板的菌悬液中，35℃恒温培养24小时（敏感菌、基因敲除菌）及48小时（耐药菌）后拿出，肉眼观察各孔真菌生长情况。菌液澄清为阳性，菌液浑浊则为阴性。重复该实验3次，若3次皆为阳性，计为“+”，若3次中有阴性结果，计为“-”。
　　第二部分：根据CLSI推荐的M27-A2方案，采用棋盘式微量液基稀释法对第一部分筛选出的14种药物与氟康唑合用后对白念珠菌耐药菌株100、103的联合作用效果进行评价。根据两药合用后的FICI值判定二者的联合效应：FICI≤0.5时，确定为增效作用，且FICI值越小，药物的增效作用越强；0.5＜FICI≤4时为无关作用；FICI>4时为拮抗作用。
　　第三部分：采用棋盘法对利福喷丁对伊曲康唑等其它5种常用抗真菌药的体外增效作用进行判定，继而采用同样的方法判定利福喷丁对两性霉素B体外抗多株耐药白念珠菌临床分离株生长的增效作用，并同时应用二者单用及在不同浓度下时合用时白念珠菌耐药菌株100在YEPD、RPMI1640两种培养基中的生长曲线验证了利福喷丁对两性霉素B的增效作用。
　　结果：
　　第一部分：在所有受试28种药物中：他克莫司、舍曲林等药物在适宜浓度下单用即可抑制受试白念珠菌的生长，与氟康唑联合后抑菌作用更为显著；利福喷丁、辛伐他汀等药物虽然在一定浓度单用只能抑制敏感菌株及CRK1基因敲除菌株的生长，但与低浓度氟康唑联合后也可抑制耐药白念珠菌的生长。即上述药物可能在抑制白念珠菌生长方面对氟康唑具有增效作用。
　　第二部分：在筛选出的14种药物中，以他克莫司（FK506）及环孢素A（CyA）对氟康唑的体外抗白念珠菌生长增效作用最为显著，其次为利福喷丁。阿奇霉素、甲硝唑等药物与氟康唑联合后对白念珠菌耐药菌株只表现有无关作用。所有备选药物与氟康唑联合后无一表现为拮抗作用。
　　第三部分：在所有与抗真菌药的组合中，利福喷丁对两性霉素B的体外抗白念珠菌增效作用最为显著，其次为对咪康唑和伊曲康唑的增效作用。利福喷丁对特比萘芬和酮康唑的体外增效作用相对较弱，但也表现了不同程度的增效作用。耐药白念珠菌100在利福喷丁及两性霉素B各自单用及合用时在YEPD、RPMI1640两种培养基中的生长曲线实验进一步验证了利福喷丁对两性霉素B的体外抗真菌增效作用。
　　结论：
　　在所有入选5类28种药物中，他克莫司（FK506）、环孢素A（CyA）对氟康唑的体外抗白念珠菌增效作用最强，其次为利福喷丁；利福喷丁与所有受试6种抗真菌药组合中，对两性霉素B的体外增效作用最为显著，该药物组合或可作为临床耐药真菌病治疗联合用药的参考方案之一。

著录项

作者
王莉;
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作者单位

第二军医大学;

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授予单位第二军医大学;
学科皮肤病与性病学
授予学位硕士
导师姓名吴建华;
年度 2014
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗真菌药物;
关键词
真菌病; 利福喷丁; 抗真菌药物增效剂; 增效作用;

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