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c-Met在胆管癌恶性进展中的作用及其抑制剂对胆管癌治疗作用的研究

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摘要

英文缩略词表

研究内容

第一部分 c-Met在胆管癌的恶性进展中的作用

引言

材料和方法

实验结果

第一部分小结

第二部分 c-Met抑制剂对胆管癌治疗作用的研究

引言

材料和方法

实验结果

第二部分小结

讨论

参考文献

附录

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摘要

研究背景和目的：
　　 胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌恶性程度高、预后差，根治性手术切除后患者的5年生存率也仅为20％～40％。胆管癌细胞强大的局部侵犯和远处转移能力是胆管癌预后极差的两大主要危险因素。目前，在胆管癌的治疗中也缺乏有效的特异性的化疗药物，因而开发靶向特定分子的化疗药物显得尤为重要。
　　 酪氨酸蛋白激酶c-Met是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的受体。目前研究表明其激活可影响细胞的增殖、迁移、凋亡、形态发生和血管的生成。文献报道多种癌细胞中存在c-Met的突变以及过度激活，因此靶向c-Met的生物治疗可以运用到多种恶性肿瘤的治疗中。目前针对c-Met的抑制剂不断出现，由注射用的su11274和PHA-665752发展到口服用的PF-2341066。PF-2341066是ATP竞争性的口服小分子化合物，它具有良好的生物可用性及极高的水溶性，目前已经进入到三期临床，是目前针对c-Met靶向治疗的潜力药物。
　　 该部份实验对c-Met在胆管癌细胞中的作用及其选择性小分子抑制剂PF-2341066对胆管癌的治疗作用进行了探讨。实验发现c-Met在三种胆管癌细胞系中磷酸化水平均明显升高。以靶向Met的siRNA下调c-Met表达后，胆管癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力均受到抑制。组织水平的检测结果显示，胆管癌组织中c-Met及p-Met的水平也明显增高。值得注意的是，胆管癌样本芯片的结果显示，p-Met的表达水平与患者的预后呈负相关。我们进一步验证了c-Met小分子抑制剂对胆管癌细胞的作用，结果显示c-Met小分子抑制剂PF-2341066能够抑制胆管癌细胞的增殖、迁徙、侵袭和细胞周期的进程，同时诱导细胞的凋亡，动物实验结果也表明，PF-2341066抑制胆管癌细胞体内移植瘤的生长。
　　 本部份研究阐述了p-Met的表达水平与胆管癌患者预后的关系，可作为胆管癌预后判断的指标。新兴的c-Met ATP竞争性的口服小分子化合物PF-2341066对胆管癌细胞的生长具有抑制作用，是胆管癌分子靶向治疗的潜力药物。
　　 实验方法：
　　 1.通过Western blot技术检测胆管癌细胞和组织中c-Met及p-Met的表达水平;
　　 2.通过siRNA介导的基因沉默技术检测c-Met对胆管癌细胞生物学行为的影响;
　　 3.通过胆管癌组织芯片数据分析p-Met的表达水平与患者预后指标的相关性。
　　 4.用c-Met选择性抑制剂处理胆管癌细胞，检测c-Met对胆管癌细胞生物学行为的影响。
　　 结果：
　　 1.胆管癌细胞中c-Met呈高水平磷酸化;
　　 2.c-Met对胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭起促进作用;
　　 3.胆管癌组织中c-Met呈高水平磷酸化;
　　 4.胆管癌组织样本芯片数据分析结果显示p-Met的表达水平标志着胆管癌的预后;
　　 5.在胆管癌细胞系中c-Met抑制剂对c-Met磷酸化以及下游信号通路有抑制作用;
　　 6.c-Met的抑制剂PF2341066能够抑制胆管癌细胞的增殖，诱导胆管癌细胞周期的终止和凋亡的发生，抑制其迁移和侵袭，抑制裸鼠皮下荷瘤的移植瘤的生长。
　　 结论：
　　 本研究发现在胆管癌细胞和组织中c-Met呈高水平磷酸化，c-Met对胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭起促进作用，p-Met的表达水平标志着胆管癌的预后，可作为胆管癌治疗的新靶点。最新研制的针对c-Met的ATP竞争性的口服小分子化合物PF-2341066能够明显抑制胆管癌细胞的各种生物学功能以及裸鼠皮下移植瘤的生长，是目前针对c-Met靶向治疗的潜力药物。

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