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联合用药对高血压动物降低血压、降低血压波动性及器官保护的作用

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前言

第一部分氢氯噻嗪与尼群地平合用对SHR降压及稳定血压的作用

第二部分氢氯噻嗪与依那普利合用对SHR降低血压，降低血压波动性，改善ABR功能及器官保护的作用

第三部分阿替络尔与氨氯地平对不同类型的高血压模型动物降低血压，降低血压波动性，改善ABR功能及器官保护的作用

附录

综述高血压与胰岛素抵抗

致谢

MICHIGAN STATE

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摘要

虽然探索治疗高血压病的脚步从未停止过，新的抗高血压药物不断走出实验室，应用于临床，从不同环节阻断高血压病的发病，保护靶器官，但是目前不论是在欧美发达国家还是在国内，高血压病的控制率都不高。临床实践证明，联合两种不同机制的抗高血压药物可以获得更好的血压控制率，同时可以提高病人的依从性。那么两种或多种药物之间是否存在协同作用?在控制血压水平时存在的协同作用是否可以在降低血压波动性，改善其它造成靶器官损伤的影响因素时也存在协同作用?在何种比例下协同作用最明显?对于不同类型的高血压病人是否存在着相似的作用?本课题研究了临床上常用的中效利尿剂与二氢吡啶类钙离子通道阻断剂合用对自发性高血压大鼠急性给药的降压、稳定血压作用；中效利尿剂与血管紧张素Ⅱ转换酶抑止剂合用对自发性高血压大鼠的急性、长期给药降低血压、稳定血压及器官保护的影响，并在以前的工作基础上，研究了β-受体阻断剂与二氢吡啶类钙离子通道阻断剂合用对四中不同类型的高血压模型动物的作用。为联合用药治疗高血压病的作用机制研究提供理论基础。 方法第一部分：16周龄雌性自发性高血压大鼠(SHR)70只，SHR对照组：不给药，氢氯噻嗪小剂量组：10mg/kg；氢氯噻嗪大剂量组：20mg/kg;尼群地平小剂量组：5g/kg；尼群地平大剂量组：10g/kg;联合用药小剂量组：氢氯噻嗪10mg/kg+尼群地平5mg/kg;联合用药大剂量组：氢氯噻嗪20mg/kg+尼群地平10mg/kg，经胃瘘管给药。血压记录从给药前1小时开始到给药后第4小时结束。记录SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后处死动物，每组动物均10只。以q值法评价急性给药后两药对SHR降压，稳定血压的协同作用。 第二部分：70只16周龄的雌性SHR被随机分成7组，分别给与0.8％的羧甲基纤维素钠(CMC)、氢氯噻嗪(10mg/kg)、依那普利(2，4，8mg/kg)、氢氯噻嗪和依那普利混悬液(10+2，10+4，10+8mg/kg)。药物通过胃瘘管给予。血压记录从给药前1小时开始到给药后第4小时结束。记录SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后处死动物，每组动物均10只。以q值法评价急性给药后两药对SHR降压，稳定血压的协同作用。 急性实验结束后，根据急性实验结果的合适比例，60只雄性16周SHR随机分为6组，正常饮食、氢氯噻嗪(7.5g/kg/day)、依那普利(3mg/kg/day)、氢氯噻嗪和依那普利混和(3.75+1.5，7.5+3and15+6mg/kg/day)，将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中，喂养16周，让动物自行食用。对照组动物则食用不加药物的大鼠标准饲料。动、静脉插管，造胃瘘，清醒状态下记录血流动力学指标，测量动脉压力感受性反射敏感性。测完后将动物断头处死，取心脏、主动脉和肾脏进行大体形态学测定和组织病理学检查。 第三部分：采用自发性高血压大鼠(SHR)，里昂株高血压(LH)大鼠，醋酸去氧皮质酮(DOCA)盐敏感性高血压大鼠，两肾一夹(2KIC)肾血管性高血压大鼠，四种不同类型的雄性高血压动物模型各75只，随机分为5组，每组15只。采用口服给药法。分别给与单用阿替络尔10mg/kg/day，单用氨氯地平1mg/kg/day，合用氨氯地平1mg/kg/day+阿替洛尔10mg/kg/day，合用氨氯地平0.5mg/kg/day+阿替洛尔5mg/kg/day。将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中，让动物自行食用。对照组则食用不加药物的相同配方的大鼠标准饲料。药物治疗4个月后动、静脉插管，清醒状态下记录血流动力学指标，测量动脉压力感受性反射敏感性。而后脱机分析6小时的血流动力学指标。 记录完血流动力学指标及测定BRS后，取出心脏、胸主动脉与肾脏，计算左心室重和体重比(LVW/BW)，右心室重和体重比(RVW/BW)，心脏重和体重比(HW/BW)，左心室重和右心室重之比(LVW/RVW)，右肾重和体重比(RKW/BW)，以及胸主动脉重和长度之比(AW/length)。将以上心、肾、胸主动脉组织固定，作病理学分析。 结果1、与对照组比较，在自发性高血压大鼠急性给药后的6个给药组中，氢氯噻嗪与尼群地平大剂量合用组降低血压最明显，小剂量氢氯噻嗪没有降压作用，血压波动性略有上升。对血压的稳定作用只在两药合用组中出现，在两药单用组中均没有统计学显著性差异。分析给药后4个小时的血压变化趋势可以看出，单药组在第4小时都有不同程度的回升，而合用组在第4小时血压没有明显回升。说明两药合用可以增强单药的降压效果，延长单药的降压时间，同时起到稳定血压的作用。经过q值分析证明，氢氯噻嗪与尼群地平合用在降低血压及血压波动性存在着协同作用。 2、急性给予自发性高血压大鼠氢氯噻嗪固定剂量，依那普利大、中、小剂量及两药不同比例的合用。与对照组比较，单用氢氯噻嗪降压、稳定血压效果不明显，单用依那普利随着剂量的增大效果逐渐明显。合用后降压效果优于单药。根据q值计算表明，两药之间在降低血压、稳定血压时确实存在着协同作用并且在5：2时协同作用最好。根据此比例给予长期治疗后发现，两药半量合用组，合用组，两倍剂量合用组三个组均可以不同程度的降低血压波动性，改善动脉压力感受性反射功能，逆转左心室肥厚、主动脉肥厚及肾小球硬化程度，并优于单药组。经q计算两药合用长期治疗对自发性高血压大鼠降低血压，降低血压波动性，改善反射功能，保护靶器官存在协同作用。 3、SHR、DOCA、2K1C、LH四中不同类型的高血压动物模型给予阿替络尔单药、氨氯地平单药、两药合用及半量合用治疗4个月。与对照组比较，阿替络尔与氨氯地平合用后可以明显的降低血压及血压波动性，改善动脉压力感受性反射功能，逆转左心室肥厚、主动脉肥厚及肾小球硬化程度，各项指标均优于单药组，存在量效关系。经q计算，阿替络尔与氨氯地平合用长期治疗不同类型的高血压大鼠降低血压，降低血压波动性，改善反射功能，保护靶器官存在协同作用。 结论氢氯噻嗪与尼群地平合用急性给药对自发性高血压大鼠降低、稳定血压具有协同作用。 依那普利与氢氯噻嗪急性给药对自发性高血压大鼠降低、稳定血压具有协同作用，在氢氯噻嗪：依那普利为5：2时协同作用最明显。两药合用长期治疗对自发性高血压大鼠降低血压，降低血压波动性，改善反射功能，保护靶器官存在协同作用。 β-受体阻断剂阿替络尔与二氢吡啶类钙离子通道阻断剂氨氯地平合用对SHR、DOCA、2K1C、LH四种不同类型的高血压动物模型长期治疗后在降低血压，降低血压波动性，改善反射功能，保护靶器官方面存在协同作用。

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