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蛛网膜下腔出血大鼠脑内大分子物质淋巴引流途径的研究和吡多醇的影响

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第一部分蛛网膜下腔出血大鼠脑实质大分子物质的淋巴引流途径 研究

第二部分蛛网膜下腔出血对大鼠脑脊液大分子物质淋巴引流途径的影响

第三部分脑淋巴引流阻滞对大鼠蛛网膜下腔出血后继发性脑缺血损伤的影响

综 述中枢神经系统与淋巴引流关系的研究进展

致 谢

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摘要

研究背景： 近年来，随着对脑动脉瘤闭塞手术治疗的广泛开展，蛛网膜下腔出血(SAH)后再出血的发生率已经明显降低，然而SAH的高病死率和高致残率并没有得到总体改善。研究发现，继发性脑缺血是造成SAH患者不良预后的主要并发症。因此，深入理解继发性脑缺血的机制并寻求有效的防治措施是改善SAH总体预后的关键性环节。SAH 后发生的脑部主要动脉血管的痉挛即脑血管痉挛(CVS)并不能完全解释继发性脑缺血及其所致的神经功能损害和残障。SAH 时颅内压急剧升高、微循环异常等均是不可忽略的重要因素。当继发性脑缺血发生后，血脑屏障受损、细胞损伤等多种因素可导致脑组织中大量蛋白及其它大分子物质蓄积而进一步加重脑损伤。在脑内大分子物质的清除机制中，淋巴引流途径长期被忽视，亟待深入研究。已有研究发现，脑缺血发生后，缺氧可刺激脑内血管内皮生长因子(VEGF)和血小板内皮细胞粘附因子-1(PECAM-1)的表达升高，代偿性的引起脑内新生血管密度增加。临床研究和动物实验均发现，大剂量吡多醇对淋巴滞留性脑水肿有治疗作用，然而其作用机制尚不明了。 研究目的： 1.探讨SAH后大鼠脑实质大分子物质的淋巴引流途径变化，以及吡多醇对该途径的影响。 2.探讨SAH对大鼠脑脊液(CSF)大分子物质淋巴引流途径的影响，以及吡多醇的作用。 3.从脑血管新生的角度，探讨脑淋巴引流途径阻断(CLB)对大鼠SAH后继发性脑缺血损伤的影响，以及吡多醇对CLB 后 SAH 大鼠继发性脑缺血损伤的作用。 研究方法： 1.实验选用健康成年雄性 Wistar 大鼠，采用枕大池内新鲜自体动脉血二次注入法建立大鼠SAH模型，用颈淋巴管结扎和颈淋巴结摘除法制作大鼠CLB模型，将动物分为生理盐水组、对照组、SAH组、SAH+CLB 组和吡多醇组。应用改良的脑实质微量注射技术和荧光蛋白示踪技术，将伊文思兰标记的白蛋白(EBA)注入大鼠左侧尾壳核。于注射后0.5、1、2、3、5d 处死动物，分别用肉眼和荧光显微镜观察并比较各实验组不同时间点EBA在脑实质、蛛网膜下腔(SAS)、嗅球、颈总动脉壁、颈部淋巴结和腹主动脉旁淋巴结等部位的分布。生理盐水组尾壳核注射同剂量的生理盐水代替 EBA，用于观察上述组织有无自发荧光现象。 2.采用颈淋巴管结扎和颈淋巴结摘除法制作大鼠CLB模型，用枕大池内新鲜自体动脉血二次注入法建立大鼠SAH模型，将动物分为对照组(又分为非CLB组和CLB 组)、SAH 组(又分为SAH非CLB组和SAH+CLB 组) 和吡多醇组。将 100μg<'125>I标记的人血清白蛋白(<'125>I-HSA，CSF 示踪剂) 注入大鼠左侧脑室，在24h 内连续取动脉血样，并检测血浆中CSF示踪剂的浓度，绘制浓度一时间曲线，计算出CSF示踪剂转运至血浆的相对量[浓度-时间曲线下面积(AUC)]和转运速率[转运速率常数(K<,a>)]等药代动力学参数，推算并比较各组大鼠CSF示踪剂经淋巴引流途径清除的AUC和K<,a>。 3.采用枕大池内新鲜自体动脉血二次注入法建立大鼠SAH模型，用颈淋巴管结扎和颈淋巴结摘除法制作大鼠CLB模型，将动物分为对照组、SAH组、SAH+CLB组和吡多醇组。观察各组动物SAH术后行为变化；各组于诱导SAH后3d处死动物(对照组直接处死)，取脑组织标本，制备新鲜脑组织冠状冰冻切片，用荧光免疫组化法检测血管内皮生长因子(VEGF)和血小板内皮细胞粘附因子-1(PECAM-1)在脑内的表达，并在荧光显微镜下计数脑内新生血管密度。 研究结果： 1.对照组于左侧尾壳核注射EBA后1d、SAH 组于 3d、SAH+CLB组于5d、吡多醇组于3d时，脑冠状切片上可见荧光最强的部位为左侧脑尾壳核，荧光信号可沿左侧胼胝体呈弥漫性分布，并不同程度到达对侧。双侧脑室脉络丛及室管膜周围可见荧光信号，以左侧较强。左侧尾壳核、大脑皮层和SAS内的血管周围有强荧光聚集。大脑及嗅球表面的SAS内也可见荧光信号。双侧颈总动脉壁的内膜、中膜和外膜内均有较强荧光分布，红色荧光可显示出中膜层波浪形的弹性膜，且在外膜中也可见到较密集的红色荧光颗粒。双侧颈部淋巴结和腹主动脉旁淋巴结内可见红色点状荧光信号，主要沿淋巴窦分布，且颈部淋巴结内荧光信号明显强于同时间点腹主动脉旁淋巴结内荧光信号。与对照组相比，SAH后脑内EBA引流至嗅球、颈部淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的量均减少且速度减慢。与SAH+CLB 组相比，应用吡多醇后脑内EBA引流至嗅球及腹主动脉旁淋巴结的量明显增多且速度加快。 2.对照组大鼠CSF示踪剂经淋巴引流途径清除的AUC和k分别占CSF示踪剂经蛛网膜绒毛和淋巴引流两条途径清除的AUC 和 k的71.53％和 58.18％；SAH 组大鼠CSF示踪剂经淋巴引流途径清除的AUC 和k分别占CSF示踪剂经蛛网膜绒毛和淋巴引流两条途径清除的AUC和k的59.97％和46.15％；SAH 组大鼠CSF示踪剂经淋巴引流途径清除的AUC和k分别较对照组减少了 60.59％和43.75％；吡多醇组大鼠CSF示踪剂清除的 AUC 和k分别为SAH+CLB组的2.09倍和1.60倍。 3.除对照组外，其他各组动物SAH术后出现一系列异常行为改变，尤以SAH+CLB 组症状最为明显，而吡多醇组明显改善。SAH 组大鼠脑内 VEGF 和PEcAM-1 表达较对照组明显增加；SAH+CLB组VEGF和PECAM-1表达较SAH组进一步增加；而吡多醇组VEGF 和 PECAM-1 表达较SAH+CLB组明显减少。 研究结论： 1.脑内大分子物质经淋巴途径主要引流至颈部淋巴结，部分引流至腹主动脉旁淋巴结；SAH 可导致脑内大分子物质的淋巴引流途径相对功能不足；吡多醇可以在一定程度上改善SAH后脑内大分子物质经淋巴途径的引流。 2.正常大鼠及SAH大鼠CSF中的大分子物质均主要经淋巴引流途径清除；SAH后CSF中大分子物质经淋巴引流途径的清除减少，吡多醇对之具有一定改善作用。 3.CLB 可加重SAH后继发性脑缺血损伤；吡多醇对CLB所致SAH继发性脑缺血损伤的加重具有一定的缓解作用。

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