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Functionalized Laponite Nanodisks as a Platform for Anticancer Drug Delivery and Molecular Imaging

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DEDICATION

CHAPTER 1 INTRODUCTION AND LITERATURE REVIEW

1.1. Introduction

1.2. Literature review

1.3. Application of denderimer in pharmaceutical and medicine field

1.4. References

CHAPTER 2 Dendrimer-Functionalized Laponite Nanodisks as a Platform for Anticancer Drug Delivery

2.1. Introduction

2.2. Results and Discussion

2.3. Experimental section

2.4. Conclusion

2.5. References

2.6. Chapter summary

CHAPTER 3 Dendrimer functionalized Laponiteloaded with gadolinium for T1-weighted MR imaging applications

3.1. Introduction

3.2. Experimental section

3.3. Results and discussion

3.4. Conclusion

3.5. References

3.6. Chapter summary

CHAPTER 4 SYNTHESIS OF DIATRIZOIC ACID MODIFIED LAPONITENANODISKS FOR CT IMAGING APPLICATIONS

4.1.Introduction

4.2.Experimental

4.3.Results and discussion

4.4.Conclusion

4.5.References

4.6.Chapter summary

CHAPTER 5 CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS

5.1.Conclusion

5.2.Recommendations for the future research

致谢

Publications during Ph.D study

Awards and Prizes during Ph.D study

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摘要

纳米医学的一个主要的目的是制备新型的药物传递系统(drug delivery systems, DDS),使得药物高效地传递到活体指定部位。在提高DDS性能的同时,DDS须有一些必备的基本性能,如生物相容性和药物释放能力。此外,一个理想的DDS能够可控地传递药物并且降低毒副作用。在世界范围内,这两个目标仍然是研究人员面临的一大挑战。优良的药物载体之所以能用于药物传递等方面,主要归因于良好的生物相容性。基于此,我们的目标是合成新型的纳米造影剂用做计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)成像的造影剂。
  本论文主要分为三部分研究内容:(1)合成聚酰胺胺树状大分子(PAMAM)功能化的树状大分子修饰的锂皂石( LAP)纳米平台,用于负载和传递抗癌药物(DOX);(2)合成泛影酸(DTA)修饰的氨基化的LAP纳米平台,作为一种新型的造影剂,用于CT成像;(3)合成一种新型的LAP纳米平台,用作体内外癌细胞MR成像。
  本论文第一部分主要在于使用PAMAM修饰的LAP作为新型的平台,用于负载抗癌药物。本研究中,LAP纳米盘硅烷化后表面获得氨基,接着先后修饰琥珀酸酐(SAH)将氨基转换成羧基和第二代(G2)PAMAM获得G2修饰的LAP(LM-G2)。然后,抗癌药物DOX以很高的上载效率(98.4%)负载在该纳米平台上,且DOX以pH敏感且持续的方式释放出来。此外,细胞活力实验结果表明,LM-G2/DOX纳米复合物能有效地抑制KB细胞(人类上皮癌细胞系)的增殖。
  第二部分研究着眼于利用PAMAM修饰的LAP用于体内外癌细胞MR成像研究。同样的,LAP先后氨基化和羧基化,再修饰G2。LM-G2表面丰富的氨基使得该纳米平台能进一步修饰DTPA,然后螯合Gd离子用于MR成像研究。合成的LM-G2-DTPA-Gd复合物在浓度高达200μg/mL时未表现出毒性。该复合物具有较高的r1弛豫率,尾静脉注射该纳米材料后分别在15、30、45和60分钟观察老鼠的肝和膀胱的MR成像效果。此外,组织分布研究表明LM-G2-DTPA-Gd复合物有更长的血液循环时间且在24小时内可以被主要器官清除。而且,该纳米复合物可以用作细胞和肿瘤的T1加权MR成像。结果表明,合成LM-G2-DTPA-Gd复合物的方法可以扩展到合成其他生物活性的纳米颗粒,用于精准的T1加权MR成像研究。
  最后一部分研究内容旨在将DTA修饰到硅烷化的LAP上合成新型的碘基CT造影剂,即先硅烷化LAP赋予其表面氨基,然后将DTA化学键和到LAP表面。合成的LM-NH2-DTA进一步乙酰化表面多余的氨基,提高生物相容性。最终获得的LM-NHAc-DTA纳米颗粒用不同的技术进行表征。X射线衰减性能表明,在相同的碘浓度下,LM-NHAc-DTA纳米颗粒的CT值比商业化碘基造影剂更高,且细胞毒性实验表明该纳米颗粒在0.1-1.0 mg/mL范围内没有明显的细胞毒性。值得一提的是,LM-NHAc-DTA纳米颗粒有很好的主要器官(心、肝、肾和膀胱)和肿瘤CT成像能力。

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