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毛发移植对头皮白癜风复色的临床疗效评估及作用机制的研究

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摘要

前言

第一部分 毛发移植治疗白癜风所致头皮白发的疗效和安全性评估

引言

材料与方法

结果

讨论

本部分小结

第二部分 白癜风所致白发毛囊神经嵴干细胞向黑素细胞系定向分化调控过程的免疫组化研究

引言

材料与方法

结果

讨论

本部分小结

第三部分 白发毛囊黑素细胞谱系表型的相关研究

引言

材料与方法

结果

讨论

本部分小结

全文总结

参考文献

综述 人类毛囊黑素干细胞的研究进展

博士期间所发表文章

致谢

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摘要

研究背景：
　　白癜风是一种常见的皮肤色素缺失性疾病，发病率在0.1％到3％不等，在不同种族和地域之间存在显著的差异，且有50％左右的患者是在20岁之前发病的，对患者本人及家庭带来了巨大心理压力。临床上治疗白癜风的方法繁多，包括系统或局部的药物治疗，光疗，以及多种外科手段（吸疱移植，环钻移植，毛囊移植、非培养的黑素细胞移植等）治疗。发生在某些特殊部位的白癜风对一般的药物治疗或光疗等效果均不理想，其中包括肢端、粘膜部位、节段性白癜风等，尤其是对头皮白发，目前还没有一种确实有效的方法可以对其进行复色。
　　头皮发生白癜风的情况并不多见，不同于俗称“少白头”的早老性白发，其表现为头皮局部区域的毛发全部变白，同时伴有头皮脱色，对患者的外貌及心理产生非常强烈的负面影响。利用毛囊移植治疗白癜风在国外有个别报道，这种治疗方法都是基于对毛囊的ORS部位，尤其是上三分之二的部分为大量黑素前体细胞的储存部位的认识，因此临床观察到的情况是患者在治疗后可以通过围绕毛囊产生色素的方式进行复色。但是，目前对于白癜风所致头皮白发的各种治疗方法还缺乏足够的临床试验来进一步证实其有效性，且作用机理也不明确。
　　目前已有的研究证实毛囊的隆突部位是神经嵴干细胞(neural crest stem cell，NCSC)的储存部位，且位置不随毛发周期的变化而变化。NCSC在毛发生长初期分化为成熟的黑素细胞，且在毛发着色和表皮着色是不同步的，其机制也完全不同，故有学者提出了“表皮黑素单位”和“毛囊黑素单位”的说法。对于“毛囊黑素单位”来说，着色是伴随在毛发生长周期中，NCSC产生出的子代进一步迁移到毛球中分化成熟为黑素细胞，并产生大量的黑素颗粒，沿毛干的皮质向上运输，产生了临床上看到的有色的毛发。白癜风的发生不仅仅累及表皮黑素细胞，在毛发部位的毛囊黑素细胞也受到影响（可以见到毛发脱色现象）。本研究主要是针对毛囊黑素细胞在白癜风发生、发展过程中所受到的影响而进行的。本课题组在既往的研究中已经成功建立体外NCSC模型，并对其在生理条件下向黑素细胞分化的调控进行了研究。我们对白癜风累及头皮毛发的患者进行了毛发移植，并在随访过程中评估了疗效及安全性;对其复色机理进行了研究，初步了解白癜风可能的发病机理，以及在此过程中毛囊黑素细胞系发生的病理变化、调控因素等。
　　研究目的:
　　本课题设想通过单株毛发移植来治疗白癜风所致头皮白发，探讨该方法临床应用的优缺点，并统计白发复色的随访结果，评价该方法应用价值;并以此实验结果为基础，根据临床观察结果进行白癜风复色机制方面的免疫组化研究;我们选取衰老引起的白发为研究对象，通过对衰老白发中黑素细胞系分化调控的研究，进一步理解白癜风可能的发病机制。
　　研究方法:
　　通过单株毛发移植的方法对白癜风累及头皮的患者进行治疗，将枕部黑发分离成单株毛发后植入皮损区域。经过2年时间的随访，观察临床复色情况，并通过数码相机和电子显微镜记录结果;对患者进行焦虑抑郁量表测试，评估精神状态;评估该方法优缺点和安全性。
　　接下来，我们再通过免疫组化的方法，将人类毛囊隆突部位的NCSC细胞和黑素细胞谱系细胞作为研究对象，以正常人黑发做对照，对由白癜风所致白发的毛囊NCSC细胞到分化为黑素细胞的路径相关调控基因表达的蛋白进行相关研究。
　　由于白癜风毛发取材有限，制片困难，我们选取衰老引起的白发和黑发作为研究对象，通过对白发发生过程中黑素细胞系定向分化调控过程的研究，进一步理解白癜风可能的发病机制。
　　研究结果和结论:
　　第一部分:毛发移植治疗白癜风所致头皮白发的疗效和安全性评估
　　1.头皮白癜风患者进行毛发移植治疗后心理抑郁焦虑状态有明显改善，同时生活质量有了很大提升，与正常人无差异。
　　2.我们研究的发生在头皮且累及毛发的白癜风都是节段型。
　　3.人类毛发部位NCSC和毛球部干细胞分化为毛囊黑素细胞产生黑素颗粒的功能和毛质角质形成细胞可能并不受到完整的ORS周围微环境的影响。这种免疫逃避现象值得进一步研究解释。
　　4.随着毛发移植患者随访时间的延长，毛发复色是可以期待的。
　　5.毛囊隆突部位NCSC细胞和毛球部干细胞储存库的植入带来了黑素祖细胞，证实了表皮黑素细胞可以突破ORS的限制，经过分化、增殖和移行，最终达到表皮的完全复色，而毛囊黑素细胞是否能够正常分化增殖或是移行有无障碍需要进一步的观察随访;证实毛囊黑素细胞和表皮黑素细胞各自在原位有不同的抗原结构的学说，形成了临床观察到的表皮与毛囊复色不平行的结果;且以上结果不受性别和年龄的影响。
　　6.临床观察毛发移植治疗头皮白癜风安全性良好，优点主要是比起传统治疗方法疗程较短;无口服或外用药物可能引起的药物副作用;不会产生排异反应;植入的毛发存活后保持黑色不变，在视觉上感到病损区域毛发全白的现象有改善;头皮复色均匀，未见鹅卵石样表现。缺点与一般毛发移植一致。
　　7.随访2年，白癜风所致白发仍没有明显的复色，可能原因分析如下:生成毛囊黑素细胞的干细胞功能损伤;毛囊黑素细胞生成的黑素小体产生异常，或是参与黑素小体运输的毛囊角质形成细胞功能异常造成黑素小体不能到达毛干等;植入毛发隆突部位的黑素前体细胞未能迁移至白发部位对其复色。在接下来的研究中对此会有进一步探讨。
　　第二部分:白癜风所致白发毛囊神经嵴干细胞向黑素细胞系定向分化的调控过程的免疫组化研究
　　1.对标本切片前的处理十分关键，取得标本后首先要沿毛发生长方向，将标本块切成一个毛囊单位厚薄的皮片，这样才能取得尽量多的毛囊纵切面的切片。该方法的实施给毛发研究提供了很多便利。此方法以往未见有过相关文献报道。
　　2.淋巴细胞攻击的目标为毛囊隆突部位，即NCSC所处部位，而在毛球部位则未见淋巴细胞浸润，故而考虑白癜风发生的细胞毒性攻击可能仅针对NCSC或是隆突部位的黑素干细胞，从而影响正常的黑素细胞生成、迁移等，而不是由成熟的黑素细胞遭到攻击而凋亡引起的。同时角质形成细胞的形态发生了空泡样变化，正常细胞间的桥粒连接也不清晰，呈现出凋亡样表现。
　　3.白癜风毛囊隆突部位干细胞过早分化，干细胞数量减少;在表皮基底层和毛球部位可以看到白癜风的表皮黑素细胞和毛囊黑素细胞均有减少，而不是完全消失，且毛囊黑素细胞沿ORS分布，提示了毛囊黑素细胞从隆突部位到毛球可能的运输路径。
　　4.大量的角质形成细胞发生类似毛发退行期的凋亡样表现，因此其产生促进黑素细胞正常分化增殖的细胞因子的功能缺失，可能是造成黑素细胞不能正常生成的原因之一。
　　5.白癜风的某些表现类似老年人毛囊中的发现，可能此过程与衰老机制相关。
　　6.临床上看到的白斑确实是缺乏黑素细胞直接造成的，而在生成黑素细胞的隆突部位，和本应在毛囊黑素细胞数量较多的毛球部位，抗Tyr阳性细胞也大大减少，生成黑素颗粒的能力削弱，所以造成了临床上看到的白发。
　　第三部分:白发毛囊黑素细胞谱系表型的相关研究
　　1.黑发的隆突部位存在形成毛干和填充黑素颗粒的干细胞;白发的隆突部位仍然有干细胞存在，但Nestin和p75NTR表达相对降低。
　　2.白发的发生过程中Nestin基因表达的变化可能是影响黑素干细胞→毛囊黑索细胞过程关键点。
　　3.白发隆突部位NCSC或黑素干细胞细胞数量减少，造成下游成熟黑素细胞数量减少。
　　4.人类毛囊的着色过程是独特的，与表皮不同，同时与小鼠毛囊部位得出的结论不平行，因此不能将小鼠作为毛发模型完全代替人类。
　　5.表皮中有表皮干细胞和表皮黑素细胞的正常表达，无论白发还是黑发差别不大。
　　6.如果研究仅纳入白发隆突和毛球部位，可以模拟白癜风在毛发部位的表达，为白癜风研究提供便利。
　　局限性:
　　由于研究时间有限，毛发移植后随访病人还需延长至少1年并进行再次评价;由于白癜风累及头皮的皮损取材和制片存在巨大困难，限制了对毛发白癜风的研究;白发取材虽然相对简单，但不能完全模拟白癜风发病过程。

著录项

  • 作者

    陈淑君;

  • 作者单位

    复旦大学;

  • 授予单位 复旦大学;
  • 学科 皮肤病与性病学
  • 授予学位 博士
  • 导师姓名 项蕾红;
  • 年度 2014
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类 R758.41;
  • 关键词

    白癜风; 毛发移植; 临床疗效; 发病机理;

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