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高能质子线及重离子射线杀灭肿瘤细胞的实验研究

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摘要

第一部分 重离子照射杀灭胶质母细胞瘤起源细胞的研究

1．研究背景

2．材料和方法

3．结果

4．讨论

5 结论

参考文献

第二部分 化疗药物抵抗的肿瘤细胞在X线及重离子线照射下的存活研究

1．研究背景

2．材料和方法

3．结果

4 讨论

5 结论

参考文献

第三部分 用于影像引导放射手术的相对论质子束的生物物理特性

1．研究背景

2．材料和方法

3．结果

4．讨论

5．结论

参考文献

附录

综述1 肿瘤干细胞以及与放射相关的研究进展

综述2 影像引导粒子放射治疗现状

博士期间发表论文

获得奖励

致谢

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摘要

本文对高能质子线及重离子射线杀灭肿瘤细胞进行了实验研究。本研究分为三个部分：
　　第一部分：重离子照射胶质母细胞瘤起源细胞的研究。
　　目的：研究重离子照射是否能通过以胶质母细胞瘤起源细胞（肿瘤干细胞）为靶向而有效治疗肿瘤。
　　方法：胶质母细胞瘤起源细胞＃10，＃10-IR，＃1095以及已建立的细胞系U87培养于无血清的培养液中(neurobasal A medium+ B27+EGF+ FGF)。＃10和＃1095来源于不同胶质母细胞瘤患者肿瘤组织，＃10-IR为＃10的放射筛选亚组细胞系。细胞经过了不同重离子射线的照射，同时使用X线照射作为比较，照射剂量范围为0Gy到12Gy。并进行了小球形成实验、再次接种实验、多色荧光原位杂交、流式细胞仪检测、免疫荧光影像以及人类干细胞信号通路PCR阵列。
　　结果：＃10，＃10-IR和＃1095的剂量效应曲线显示高剂量区的平台，提示放射抵抗亚组细胞的存在。重离子照射后的子代细胞小球形成能力比X线照射后的子代细胞降低。染色体组型分析显示细胞为非整倍体，并携带一些突变。＃10-IR的CD15阳性细胞为65％±14％，与免疫荧光图像显示类似。＃10和＃1095细胞系中具有CD44阳性细胞亚群，而CD133阳性细胞极少。干细胞信号通路初步结果显示，镍离子照射一月后，＃10-IR FGFR2(FGF信号通路)、LTBP4和RGMA(TGF-β超家族信号通路)、NFATC2(Wnt信号通路)基因表达显著上调;而X线照射一月后，FZD6(Wnt信号通路)基因表达显著下调。
　　结论：细胞系＃10，＃10-IR和＃1095的小球形成实验结果提示放射抵抗亚组的存在。重离子射线具有较高的RBEα。重离子照射后的子代细胞小球形成能力比X线照射的子代细胞显著降低。＃10-IR的基因表达显示重离子照射能引起更多的干细胞信号通路的改变。重离子照射是一种可以通过以胶质母细胞瘤起源细胞为靶向的有希望的肿瘤治疗方式。
　　第二部分：化疗药物抵抗的肿瘤细胞在X线及重离子线照射下的存活研究。
　　目的：人类肿瘤细胞系及其化疗药物抵抗细胞系经过X线及重离子线照射后比较生存情况并进行核型分析。
　　方法：来源于患者的神经母细胞瘤细胞（LAN-1）和胶质母细胞瘤细胞(ASTRO)及其化疗药物抵抗细胞系经X线及重离子线照射后进行克隆形成实验。并进行了小球形成实验、吉姆萨染色、多色荧光原位杂交和多色条带杂交。
　　结果：LAN-1细胞10％存活率时的相对生物效应(RBE)为2.3-2.6，ASTRO细胞为2.5-3.4。化疗药物抵抗的细胞系LAN-1 RETO比LAN-1WT更加放射抵抗，而化疗药物抵抗的细胞系ASTRO RETO比ASTROWT对射线更加敏感。小球形成实验显示LAN-1 RETO细胞能在无血清条件下形成细胞球，而其他细胞系不能。大部分的ASTRO WT细胞含有71-90条染色体，而ASTRO RETO含有52-83条染色体。大部分的LAN-1 WT细胞含有40-44条染色体。多色荧光原位杂交显示一些稳定的突变，尤其在10号染色体上具有无荧光染色区域。多色条带杂交显示该区域位于10号染色体p端。
　　结论：重离子射线比X线能更有效的杀灭肿瘤细胞，无论是原始细胞系还是化疗药物抵抗细胞系。神经母细胞瘤细胞的化疗抵抗细胞系LAN-1RETO比原始的LAN-1 WT对射线抵抗，而胶质母细胞瘤的化疗抵抗细胞系ASTRO RETO比原始的ASTRO WT对射线相对敏感。
　　第三部分：用于影像引导放射手术的相对论质子束的生物物理特性。
　　目的：:进行1GeV质子束的物理学和生物学特性研究，评估其应用于立体定向放射手术（影像引导平台区质子放射手术）的可能性。
　　方法：本实验在Brookhaven国家实验室(Upton，NY)进行了1GeV质子束的物理学和生物学特性研究，包括在塑料（PMMA）目标上的剂量测量，旁向散射MonteCarlo模拟以及三种不同细胞株的存活分析。
　　结果：测量和模拟均证明1GeV质子束旁向散射非常小，距离轴2厘米的旁向散射没有统计学差异。靶区内大量次级快质子的产生导致了束流轴上20厘米深度的40％的剂量增加。束流轴上10％存活率的相对生物学效应范围在1.0到1.2之间，并且在离开轴向时略有升高。
　　结论：相对论质子线非常低的旁向散射和在治疗时使用实时质子放射摄影的可能性使其在影像引导平台区质子立体定向放射手术中的应用成为可能。

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