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Prader-Willi综合征临床表型、生长激素受体基因外显子3多态性及早期筛查和干预的多中心研究

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第一部分 Prader-Willi综合征的临床表型分析及中外比较

摘要

引言

研究对象与研究方法

研究结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 Prader-Willi综合征患儿GHR基因外显子3的多态性研究

摘要

引言

研究对象与研究方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分 Prader-Willi综合征早期筛查和干预的多中心研究

摘要

引言

研究对象与研究方法

研究结果

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结论

参考文献

附录一 综述

附录二 在读期间发表论文

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摘要

第一部分Prader-Willi综合征的临床表型分析及中外比较
　　目的:Prader-Willi综合征(PWS)的临床表型复杂多样，并随年龄增长而变化。1993年由Holm等人提出了PWS的临床诊断标准，并一直沿用至今。PWS的分子遗传学诊断方法也日益成熟，尤以甲基化分析方法中的甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)及甲基化特异性多重连接依赖的探针扩增(MS-MLPA)技术应用最为广泛。国内对PWS的研究资料较少，对我国PWS的发病情况、分子遗传机制、临床表型特点和分子诊断学策略知之甚少。本研究旨在分析我国PWS患儿的临床表型特征，并与国内外的相关研究进行比较，同时对我国PWS患儿的不同分子遗传机制进行鉴别，探讨基因型与临床表型间的关系，为临床早期筛选及进一步行分子遗传学诊断提供帮助。
　　方法:以2007年1月至2012年6月间临床怀疑或诊断为PWS的70例患儿为研究对象，采用MS-PCR方法进行快速的分子筛查和诊断。根据Holm等提出的临床诊断标准中的主要、次要标准，总结PWS确诊病例的临床表型特征并与国内外相关文献进行比较，进而归纳出我国PWS患儿的典型临床特征。对经MS-PCR分析确诊的患者，采用MS-MLPA和短串联重复序列(STR)技术进行不同分子遗传机制的鉴别。
　　结果:70例临床疑诊患儿中，男性42例，女性28例，年龄分布在1月～14岁。经MS-PCR分析，31(44％)名患儿确诊为PWS，其中男性18例，女性13例。对31例患儿进一步行MS-MLPA分析，明确26例为父源缺失型(83.9％)，另5例为甲基化异常，后经STR遗传连锁分析，明确均为母源同源二倍体型(mUPD，16.1％)，父源缺失型所占比例高于欧美高加索人群而与亚洲人群相似。共有25名患儿的临床诊断评分满足PWS的临床诊断要求，另6名9月龄以下的婴儿，分值均低于5分。所有患儿均存在母孕期胎动减少、新生儿期肌张力低下、喂养困难。过度摄食、肥胖、性腺发育不良的发生占77.42％(24/31)以上，特殊面容的发生占54.8％(17/31)，35.5％(11/31)的患儿存在皮肤抠/抓后的活动性皮损，仅有12.9％(4/31)的患儿诊断为身材矮小。与mUPD型相比，缺失型患儿更易出现肥胖、过度摄食、构音障碍和手/足小。与中外研究相比，中国PWS患儿发育迟缓、身材矮小、唾液粘稠和色素减低的发生率较低，特殊面容、皮损、行为问题、睡眠障碍、手足/小及眼睛问题所占比例与台湾人群的研究结果无差异，但显著低于欧美人群，而母孕期胎动减少、婴儿期喂养困难及性腺发育不良的发生率则高于欧美人群。
　　结论:PWS分子遗传学诊断的具体策略，推荐以MS-PCR方法作为快速筛查手段，在此基础上结合MS-MLPA和STR遗传连锁分析进行不同分子遗传机制的鉴别。母孕期胎动减少、中枢性肌张力低下、喂养困难是中国PWS患儿临床诊断的重要指征，性腺发育不良、过度摄食和肥胖也是重要的临床线索，对于皮肤色素减低同时伴有肌张力低下及喂养困难者也应提高警惕，而身材矮小的发生并不多见。
　　第二部分Prader-Willi综合征患儿GHR基因外显子3的多态性研究
　　目的:生长激素受体(GHR)基因外显子3多态性，是目前临床应用生长激素(GH)治疗疾病的研究热点。本研究目的在于了解中国PWS患儿GHR基因外显子3多态性，并与其他人群的多态性分布进行比较，为探讨重组人生长激素(rhGH)在中国PWS患儿的临床应用前景及疗效与遗传多态性间的相关性提供线索。
　　方法:回顾性分析57例经分子遗传学确诊的PWS患儿。采用多重聚合酶链反应(PCR)的方法对GHR基因外显子3进行多态性分析。与中外正常人群、不同病因的矮小人群和肥胖人群进行比较，总结中国PWS患儿GHR基因外显子3的多态性特点。
　　结果:57例分子遗传学确诊的PWS患儿中，GHR外显子3三种基因型fl/fl、fl/d3、d3/d3的分布频率分别为70％、23％和7％，与中国不同地区正常儿童的分布频率无差异，但d3/d3和fl/d3基因型的频率低于正常欧洲儿童。与不同病因身材矮小儿童进行比较，本研究PWS患儿GHR外显子3基因型的分布频率与特发性矮小(ISS)及Turner综合征(TS)患儿的分布无差别，但不同于生长激素缺乏症(GHD)的患儿。与我院以往的肥胖/超重儿童GHR基因外显子3多态性的研究相比，中国PWS患儿GHR外显子3基因型的分布特点与肥胖/超重儿童并无明显差别。将文献中报道的PWS患儿GHR外显子3基因型与本研究中PWS患儿基因型的分布进行比较，发现不同人群PWS患儿GHR外显子3基因型分布存在差异。
　　结论:中国PWS患儿GHR基因外显子3的多态性分布与正常人群并无差别，d3-GHR所占比例显著低于GHD人群。中国PWS患儿GHR基因外显子3的多态性分布与国外研究不完全一致，d3-GHR等位基因所占频率较低，推测GHR基因外显子3多态性可能存在种族差异。结合之前的研究结果，推测中国PWS患儿身材矮小发生率低可能与缺失型GHR基因外显子3所占比例低有关。

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