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卡价苗接种地区免疫功能不全患者潜伏性结核感染免疫学诊断及免疫学发病机制的实验研究

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摘要

第一部分：免疫介导炎性疾病人群中潜伏性结核感染的免疫学诊断研究
　　目的：评价新型γ干扰素释放试验(TSPOT.TB技术)及传统结核菌素皮试(tuberculin skin test，TST检测)在BCG接种地区免疫介导炎性疾病(immune mediated inflammatory diseases，IMID)患者中检测潜伏性结核感染的免疫诊断价值，探讨BCG高接种率地区该类特殊人群中潜伏性结核感染者的特异性抗结核细胞免疫应答反应。
　　方法：同时应用TSPOT.TB检测及传统TST检测方法，对中国东部地区294例明确诊断的IMID患者及48例正常健康对照者进行潜伏性结核感染的筛查。比较不同亚组中各检测方法阳性率、危险因素关联性及抗原特异性宿主免疫应答反应差异。
　　结果：IMID患者人群中TSPOT.TB阳性率为27.2％，TST阳性率为51.4％(硬结直径≥5mm)或38.4％(硬结直径≥10mm)。正常健康对照组中TSPOT.TB阳性率为20.8％，TST检测阳性率为64.6％(硬结直径≥5mm)或50.0％(硬结直径≥10mm)。两组人群中的TST阳性率均显著高于TSPOT.TB阳性率(P值均<0.0001)。IMID患者中的TST阳性率低于正常健康对照者，而TSPOT.TB阳性率则高于正常健康对照者。与正常健康人群相比，IMID患者中的潜伏性结核感染更易被TST检测漏诊或误诊。在IMID患者中，BCG接种史和近期糖皮质激素治疗史均会对TST结果产生显著影响(OR值分别为2.05和0.56，P值均<0.05)，但TSPOT.TB结果不受这些因素的影响。各人群亚组间的抗原特异性免疫应答反应差异也与检测阳性率差异及危险因素关联性一致。推测在BCG接种地区使用TST检测来初筛IMID患者人群中的潜伏性结核感染时，可能更适宜使用硬结直径≥10mm作为TST阳性结果的Cut-off值。
　　结论：在BCG高接种率地区的IMID患者人群中用TSPOT.TB检测诊断潜伏结核感染要比TST检测更为敏感和可靠，尤其对已接受免疫抑制剂治疗的IMID患者高危人群有着独特的应用价值。
　　第二部分：HIV阳性感染人群中潜伏性结核感染的免疫学诊断研究
　　目的：调查中国西南地区HIV合并活动性结核感染和HIV合并潜伏性结核感染的疾病负担，评价新型γ干扰素释放试验(TSPOT.TB检测)及传统结核菌素皮试(TST检测)在BCG高接种率地区HIV阳性感染人群中用于检测活动性及潜伏性结核感染的免疫诊断价值。
　　方法：采用TSPOT.TB检测技术共对中国西南地区100例明确诊断的HIV阳性感染者(其中32例为明确诊断的合并活动性结核病患者)血液标本进行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞的检测，同时对所有病例进行TST检测。
　　结果：100例HIV感染者中共有32例HIV合并活动性结核病者(HIV+ATB组)，46例HIV合并潜伏性结核感染者(HIV+LTB组)和22例单纯HIV感染者(HIV+TB-组)。临床上无活动性结核感染证据的HIV阳性感染者中合并潜伏性结核的感染率高达67.6％。在TST结果为阴性的HIV感染者中，HIV+ATB患者和无活动性结核感染证据的HIV阳性感染者的TSPOT.TB检测阳性率分别为66.7％(16/24例)和47.5％(19/40例)。在CD4+T细胞计数<500/μl的HIV感染者中，HIV+ATB患者和无活动性结核感染证据的HIV阳性感染者的TSPOT.TB阳性率均显著高于TST阳性率(66.7％vs.23.8％，55.6％vs.22.2％以及44.4％vs.11.1％，69.2％vs.42.3％，P值均<0.0001)。在抗结核治疗小于1月及CD4+T细胞计数≥200/gl的HIV+ATB组患者中，TSPOT.TB阳性率高达85％以上；但在抗结核治疗大于3月及CD4+T细胞计数<200/μl的HIV+ATB组患者中，TSPOT.TB阳性率仅有33.3％。在无活动性结核感染证据的HIV阳性感染者中，TSPOT.TB检测阳性率不受CD4细胞计数水平影响(P>0.05)；但TST检测在CD4<200/μl组中的阳性率远低于CD4≥200/μl组(11.11％vs.46.55％，P<0.05)。
　　结论：我国无活动性结核感染临床证据的HIV感染人群中有较高的结核潜伏感染率。与传统TST检测相比，新型γ干扰素释放试验(TSPOT.TB检测)在BCG高接种率地区的HIV阳性感染者中诊断结核分枝杆菌感染要更加敏感和快速，在HIV合并潜伏性结核感染的早期快速诊断中有较大应用价值。TSPOT.TB检测不受CD4细胞计数水平影响，在中国HIV合并潜伏性结核感染者中可更有效地指导异烟肼预防性治疗及结核病防控。
　　第三部分：HIV阳性感染人群中潜伏性结核进展为活动性结核的免疫学发病机制研究
　　目的：评价HIV/AIDS合并潜伏性结核感染及合并活动性结核感染者中结核分枝杆菌肽类抗原特异性CD4+及CD8+T细胞免疫应答功能，以及非肽类抗原特异性Vγ2Vδ2+T细胞免疫应答功能，探讨BCG高接种率地区HIV感染人群中潜伏性结核进展为活动性结核的免疫学发病机制。
　　方法：对云南省100例明确诊断的HIV/AlDS感染者按临床症状、胸片和TSPOT.TB检测结果分为HIV合并活动性结核感染(HIV+ATB)组、HIV合并潜伏性结核感染(HIV+LTB)组及HIV未合并结核感染(HIV+TB-)组。应用酶联免疫斑点法(ELISPOT)及细胞内细胞因子染色(ICS)技术检测各组病例经体外抗原刺激后外周血淋巴细胞中结核分枝杆菌PPD特异性IFNγ+CD4+和IFNγ+CD8+T细胞数量水平。以及磷酸化抗原HMBPP特异性IFNγ+Vγ2Vδ2+T细胞数量水平。
　　结果：PPD特异性IFNγ+CD4+T细胞数量在HIV+ATB组及HIV+LTB组中均处于较低水平，且与外周血CD4+T细胞计数水平无关。但HIV+LTB组患者的PPD特异性IFNγ+CD8+T细胞数量水平要显著高于HIV+ATB组。另外，HIV+LTB组患者的HMBPP特异性IFNγ+Vγ2Vδ2+T细胞数量水平也远高于HIV+ATB组(P<0.0001)，且这种显著性差异在CD4+T细胞<200/μl或≥200/μl的HIV+LTB亚组中均存在。在HIV合并潜伏性结核感染者中，HMBPP特异性IFNγ+Vγ2Vδ2+T细胞数量甚至是PPD特异性IFNγ+CD8+T细胞数量的7倍之多。
　　结论：不同于HIV合并活动性结核感染者，在我国HIV合并潜伏性结核感染者的外周血淋巴细胞中可检测到显著增强的HMBPP特异性IFNγ+Vγ2Vδ2+T细胞及PPD特异性IFNγ+CD8+T细胞免疫应答反应。这种Vγ2Vδ2+T效应细胞及CD8+T效应细胞的特异性抗结核免疫应答功能可能与BCG高接种率地区HIV/AIDS合并结核感染人群中的潜伏性感染状态密切相关，推测这两类特殊T细胞亚群在数量和功能上的双重受损可能是HIV阳性感染者高危人群中潜伏性结核感染的重要免疫发病机制之一。

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