基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂系统、转化生长因子β1和血管平滑肌细胞增生在心脏移植物血管病变中的作用与机制研究

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第一部分：基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂系统在心脏移植物血管病变中的作用
　　目的:基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(issueinhibitorsofmetalloproteases,TIMPs)系统在不同疾病冠状动脉壁的重塑中了重要作用。然而,该系统在人心脏移植物血管病变(cardiacallograftvasculopathy,CAV)冠状动脉的血管壁中的表达水平和所起的作用仍未知。
　　方法:解剖24例病理诊断CAV的再次心脏移植术的受体心脏的冠状动脉,用20例扩张性心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)心脏移植术的受体心脏作为对照,WesternBlot(WB)检测冠状动脉壁的中层和内膜层组织的的MMP-1,2,3,9,13,14和TIMP-1蛋白表达水平,免疫组织化学(IHC)检测冠状动脉壁中MMP-1,2,3的表达和分布。
　　结果:通过半定量WesternBlot(wB)检测发现在CAV病人的冠状动脉的血管壁中,MMP-1和MMP-3蛋白的表达比在DCM的冠脉壁降低,而TIMP-1和MMP-2蛋白的表达在CAV中则比DCM升高,MMP-9,13,14蛋白的表达在两组之间没有差异。通过对冠脉组织免疫组织化学检测,证实在CAV的病变冠脉的中层和内膜层中,MMP-1和MMP-3的表达相对于DCM均降低。虽然MMP-1在CAV内膜中整体表达比DCM低,但部分CAV病例在内膜中出现小块MMP-1表达明显提高的区域。MMP-2的表达在CAV内膜中高于DCM,但在CAV中层中MMP-2的表达比DCM低。MMP-2染色在CAV内膜的分布基本上与血管平滑肌细胞(Vascularsmoothmusclecell,VSMC)的分布一致。
　　结论:MMP-1和MMP-3在CAV病变血管中的表达降低使得局部细胞外基质的降解程度降低,TIMP-1表达的增高更加抑制MMP-1和MMP-3的活性。MMP-2在CAV病变血管中的表达增高使得SMC周围基底膜的降解,并促进SMC从冠脉中层向内膜的迁移。以上两方面的作用都促进CAV的冠脉内膜增厚,MMPs/TIMPs系统在CAV的内膜增厚机制中起着重要作用。
　　第二部分，转化生长因子β1与平滑肌细胞增生在心脏移植物血管病变中的作用及与移植预后的关系
　　目的:检测心脏移植物血管病变(CAV)中血管平滑肌细胞(VSMC)增生变化谱和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的关系,并研究其与CAV预后的联系。
　　方法:解剖27例病理诊断CAV的再次心脏移植术的受体心脏的冠状动脉,用20例扩张性心肌病(DCM)心脏移植术的受体心脏作为对照,WesternBlot(WB)检测冠状动脉壁的中层和内膜层组织的α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和TGF-β1的蛋白表达水平,免疫荧光检验法(IF)检测冠状动脉壁中VSMC的增生分布。
　　结果:通过IF中对α-SMA阳性区域的分析,发现在CAV组冠脉壁中VSMC的分布分为3类:第一类(CⅠ):大量的VSMC增生和中等程度的纤维化;第二类(CⅡ):VSMC只分布在内膜中靠近中层的部分,靠近管腔的也就是新生内膜由纤维化和(或)纤维脂肪组织组成;第三类(CⅢ):整个内膜中只有少量VSMC或缺如。DCM组冠脉壁中VSMC则广泛均一地分布在内膜中。IF半定量分析证实冠脉壁中VSMC所占面积比CⅠ组,CⅡ组,CⅢ组依次降低,CⅠ组与DCM组无差异,DCM组高于CⅡ组和CⅢ组。WB发现3类CAV中的无活性TGF-B1表达(latentTGF-β1,L-TGF-β1)均比DCM组升高,而CⅢ组中活性TGF-β1表达(ActiveTGFβ1,A-TGF-β1)比其他CAV和DCM组低。在CAV组中,CⅠ组的TGF-β1和α-SMA表达最高,CⅢ最低,α-SMA与L-TGF-β1(r=0.531,P<0.01)和A-TGF-β1(r=0.635,P<0.001)成正相关。CAV组中,移植心脏存活时间与α-SMA(r=-0.457,P<0.05)和受体年龄成负相关。
　　结论:不同心脏移植物存活时间的CAV病变冠脉中VSMC的增生程度随着时间的延长逐渐降低。TGF-β1表达增高促进VSMC在CAV增厚的内膜中增生和内膜增厚,在CAV的发生机制中起到了重要作用。CAV冠脉壁中高水平的VSMC增生和A-TGF-β1表达预示较差的预后。

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作者
李化;
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作者单位

复旦大学;

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授予单位复旦大学;
学科外科学(心外科)
授予学位博士
导师姓名王春生;
年度 2010
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R543.02;R361.3;
关键词
转化生长因子β1; 平滑肌细胞; 心脏移植物血管病变; 移植术; 基质金属蛋白酶;

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