M受体拮抗剂手性分子的药理学研究

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目的：本研究旨在通过观察、分析M受体拮抗剂手性异构体[盐酸苯环壬酯(CPG)和去甲基苯环壬酯(DMCPG)]与其靶受体相互作用的分子机制，揭示可能存在的规律性变化和药理学作用特征，为开发优势异构体及先导化合物的合成提供必要的理论依据。方法：我们主要运用放射性配基结合实验和功能实验(抗腺体分泌、抑制平滑肌收缩、对戊巴比妥钠镇静催眠的协同作用)比较手性化合物间药理学作用差异，并建立M受体亚型稳定表达细胞模型，分析其亚型选择性作用机制。结果：(1)R(-)-CPG(Ki=46.49±1.27nmol/1)与大鼠脑组织M的亲和性最强，R(-)-CPG和外消旋体CPG抗氧化震颤素致腺体的分泌作用(ED50±95％CL值分别为：1.07±0.15和1.10±0.28mg/kg)和抑制肠管平滑肌收缩作用(pA2值分别为：6.80和6.84)比较接近，中枢抑制作用以外消旋体最强。(2)R(-)-DMCPG与M受体的亲和力(Ki=763.75nM)最强，消旋体DMCPG与M受体间还表现出负协同关系(nH=0.42＜1)。结合功能实验发现，DMCPG手性药物抗胆碱药理学作用较复杂，R(-)-DMCPG为优映体，R(-)-和S(+)-构像间存在相互作用。(3)经[3H]NMS饱和实验确定稳定表达各受体亚型Bmax值分别为M1为2110pmol/mg.pro，M2为861pmol/mg.pro，M3为1127pmol/mg.pro，M4为1055pmol/mg.pro，M5为1179pmol/mg.pro。并经RT-PCR法进一步确证稳定表达体系的可靠。(4)R-CPG对M1，M3,的选择性强于M2，M4,M5受体亚型。DMCPG对M2，M4受体亚型选择性略高于M1和M3，M5受体亚型，R(-)-DMCPG表现出对M4/M2型间的选择性结论：手性药物对映体是以独立的分子形式产生药理学作用，与M受体间存在立体选择性作用，与M受体亚型间存在一定的选择性作用。

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作者
王丽韫;
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作者单位

解放军军事医学科学院;

中国人民解放军军事医学科学院;

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授予单位解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院;
学科药理学
授予学位博士
导师姓名郑建全,阮金秀;
年度 2005
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类免疫药理学;药物化学;
关键词
M受体拮抗剂; 手性异构体; 盐酸苯环壬酯; 药理学; 手性药物对映体;

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