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抗阻、有氧运动对自然衰老小鼠骨骼肌Sarcopenia关联的自噬系统相关基因表达的影响

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随着中国改革开放的深入与经济建设的突飞猛进，人们的物质生活水平有了质的飞跃，但随之而发生的是生活方式及饮食习惯的改变，如身体活动减少、摄入过多脂类和糖类、吸烟、酗酒等，这就造成许多“现代文明病”的发生，即人们由于体力活动减少，热量摄入增多，导致机体热量处于正平衡状态，体脂堆积增加，骨骼肌质量减少等。这些病症一旦出现，对机体的影响就会持续下去，特别是骨骼肌中葡萄糖代谢紊乱造成胰岛素抵抗(IR)，会诱导特定信号通路激活，导致骨骼肌发生一系列退行性变化，Sarcopenia就是其中威胁老年人骨骼肌健康的危险病征之一。
　　 Sarcopenia是一种在老年人中常见的以骨骼肌质量(数量和体积)和力量随增龄下降为特征的病任，其中以Ⅱ型肌纤维为主。它可致使机体功能降低、劳动能力丧失甚至于生活不能自理，虽然这种病征在老年人中很常见，并且严重威胁老年人的健康及生活质量，但就目前来说，其发生机制还不是很清楚。其中蛋白质代谢失衡是重要原因之一，研究显示，随着年龄增加骨骼肌蛋白质合成能力下降而其降解速度却增快，这就造成由蛋白质为主构成的骨骼肌体积的下降，继而发生肌力下降。另一重要机制就是细胞凋亡的发生可能导致了骨骼肌细胞数量的减少，从而造成骨骼肌萎缩。其中线粒体介导的caspase依赖性细胞凋亡被认为是Sarcopenia发生的主要因素。但近年来发现Ⅱ型程序性细胞死亡-自噬性程序性细胞死亡(Autophagy)可能在Sarcopenia的发生发展中也起到关键作用。Autophagy作为细胞内重要的蛋白质降解途径，其对Sarcopenia不仅限于可直接发生细胞凋亡从而减少骨骼肌纤维数量，还在于它可调控骨骼肌内蛋白质代谢平衡。Autophagy的失活或者过度激活都将影响细胞内蛋白质含量，并将激发一些列连锁反应。所以无论是细胞凋亡通路还是蛋白质代谢失衡，Autophagy对骨骼肌的调节作用将非常关键，这可能为预防和治疗Sarcopenia提供新的启示。众所周知，运动特别是抗阻运动可以促进骨骼肌生理性肥大，这就为预防和缓解Sarcopenia提供了思路，研究也显示抗阻运动可在一定程度范围内延缓Sarcopenia的发生，但不同时限的抗阻训练可能造成不同的影响。另外，抗阻运动预防Sarcopenia的作用机制还不是很清楚，虽然很多学者从不同角度进行了研究与探讨，但尚未发现有研究者从自体吞噬的角度说明探讨Sarcopenia的发生机制，及运动延缓Sarcopenia的作用机制。
　　 本文通过对C57BL/6自然衰老小鼠进行终身跑台、爬梯运动训练，利用Q-PCR的生物学方法检测Autophagy相关基因LC3、Beclin1、LAMP-2和Bnip3的表达，探讨Sarcopenia发生发展中Autophagy的变化及运动训练对自体吞噬相关基因表达的影响，试图从自体吞噬的角度理解和解释Sarcopenia的发生机制和运动预防Sarcopenia的作用机理。方法：54只C57BL/6小鼠随机分为青年对照组(YC)、老年对照组(OC)、终身跑台组(LE)、终身爬梯组(LR)、老年跑台组(OE)、老年爬梯组(OR)六组，每组各9只，其中YC组为3月龄，其余各组自然生长至20月龄。LE组和LR组分别进行为期17个月的跑台和爬梯训练，OE组和OR组分别进行为期2个月的跑台和爬梯训练，跑台、爬梯训练每周3次。利用Q-PCR的生物学方法检测Autophagy相关基因LC3、Beclin1、LAMP-2和Bnip3的表达，并根据实际适应情况调整运动量与强度。结果：1)C57BL/6自然衰老小鼠骨骼肌质量下降，出现严重Sarcopenia征状。2)与YC组比较，OC组小鼠LC3b、LAMP-2b和Bnip3 mRNA表达量显著升高，LC3a、Beclin1和LAMP-2a mRNA的变化无显著性差异。3)与OC组相比，终身耐力训练可使LC3a显著升高；使LC3b、Beclin1、LAMP-2a、LAMP-2b和Bnip3 mRNA表达量显著降低。4)与OC组相比，终身抗阻训练可使LC3a、Beclin1、LAMP-2a mRNA表达量降低，但无显著性差异；使LC3b、Bnip3 mRNA得表达量显著降低。5)与LE组相比，Beclin1、LAMP-2a、LAMP-2b表达量升高，且具有极显著性差异。结论：1)20月龄C57BL/6小鼠符合Sarcopenia研究标准，可作为研究Sarcopenia的模式动物。2)20月龄C57BL/6小鼠LC3b、LAMP-2b和Bnip3 mRNA表达量显著升高，且LC3b/LC3a比值显著升高推测自体吞噬活性显著升高，可能造成细胞过度自噬造成蛋白质降解增加，出现骨骼肌质量减少，进而诱导产生Sarcopenia。3)终身耐力运动可在小鼠青壮年时期控制体重，且可以显著降低LC3b、Beclin1、LAMP-2a、LAMP-2b和Bnip3 mRNA表达量及LC3b/LC3a比值，说明终身耐力运动可以有效抑制细胞过度的自体吞噬，从而缓解Sarcopenia任状。4)终身抗阻训练可有效控制小鼠体重直至老年期，且可以显著降低LC3b、Bnip3 mRNA表达量提示终身抗阻训练可在一定范围内降低自体吞噬活性，减少蛋白质降解。5)与LE组相比，LR组Beclin1、LAMP-2a、LAMP-2b表达量升高，且具有极显著性差异，提示终身耐力训练控制过度自体吞噬效果要优于终身抗阻训练。

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