人婴儿期心肌细胞的增殖特征及机制的研究

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研究背景和目的：0-12月的婴儿期是出生后心脏发育的关键时期。这段时期内，婴儿心脏的结构和功能发生了快速的变化，外在表现为心率从150次/分钟减慢为80次/分钟，而收缩压则从55mmHg上升到100mmHg。死于先天性心脏病的患儿55.3%是发生在这段时期并且绝大部分复杂先天性心脏病（如大动脉错位、肺动脉闭锁等）需要在新生儿或婴儿早期手术。心肌细胞增殖关系到心脏的发育和手术后心脏的修复，是目前研究的热点之一。然而，由于人体心肌组织标本的获取困难，目前对于人心肌细胞的增殖的研究仅有数篇报道，特别是对于婴儿早期心肌细胞的增殖所知更少。本研究拟收集一岁内的人心肌组织，观察人婴儿早期心肌细胞增殖的特征；并探讨调控婴儿心肌细胞增殖改变的内在机理；在上述研究的基础上，利用小分子化合物探索药物促进婴儿早期心肌细胞增殖的可能；最后研究心肌细胞增殖在先天性心脏病外科手术中的意义。
　　方法：采用苏木精-伊红染色比较0-12月心肌细胞的形态学特征，利用激光共聚焦显微镜和流式细胞术观察Ki67阳性和Aurora B阳性心肌细胞的比例，明确婴儿早期心肌细胞的增殖特征。利用Western Blot、Qrt-pcr、免疫荧光和免疫组化等方法观察目前已知的关键性调控因子在人心肌细胞的表达情况；分离人心肌细胞在体外进行培养，观察添加小分子化合物后，EdU阳性和Ki67阳性心肌细胞比例的改变；对小鼠行肺动脉环缩术，超声确定环缩效果，免疫荧光检测右心室增殖的心肌细胞，Qrt-PCR检测增殖肥大相关基因的改变。
　　结果：HE染色显示心肌细胞的平均体积随年龄的增加而不断加大。激光共聚焦显微镜显示0-3月，4-6月和7-12月的Ki67阳性心肌细胞的比例分别为0.55±0.02%、0.05±0.01%和0.02±0.005%，而Aurora B阳性心肌细胞的比例分别为0.12±0.02%、0.01±0.01%和0.005±0.004%；流式细胞术显示0-3月，4-6月和7-12月的Ki67阳性心肌细胞的比例分别为0.47±0.16、0.07±0.02和0.02±0.01。Western-blot，免疫荧光和免疫组化显示关键性转录因子 NICD和 YAP1表达随着年龄的推移而减少，而β-catenin的表达随年龄的增加而增加。婴儿早期心肌细胞在体外培养较易培养，小分子化合物CHIR99021可以明显促进婴儿早期心肌细胞的增殖。小鼠肺动脉环缩术后，增殖的心肌细胞明显增加并且与增殖有关的基因也明显上调。
　　结论：0-3月的人心肌细胞具有十分突出的增殖能力，是婴儿早期心肌细胞的特征之一；NICD，β-catenin和 YAP1均可能参与了婴儿期心肌细胞增殖的调控；小分子化合物可用来调控早期人心肌细胞的增殖；肺动脉环缩术可使小鼠右心室发生增殖和肥大的改变，心肌细胞的增殖可能是肺动脉环缩术锻炼心室功能的机制之一。

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作者
叶霖财;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科儿科学(心胸外科)
授予学位博士
导师姓名刘锦纷;
年度 2016
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肌肉生理学;小儿外科手术学;
关键词
婴儿期; 心肌细胞; 增殖特征; 小分子化合物; 调控机制;

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