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非同义突变对蛋白质翻译后修饰的影响及其在人类疾病中的意义

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上海交通大学硕士学位论文答辩决议书

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第一章 绪论

1.1蛋白质翻译后修饰

1.2非同义单核苷酸突变

1.3非同义突变对翻译后修饰的影响及在人类疾病中的意义

第二章 非同义突变对蛋白质翻译后修饰的影响

2.1 背景介绍

2.1.1 蛋白质翻译后修饰生物信息学资源

2.1.2 突变生物信息学资源

2.2 实验方法

2.2.1 数据来源

2.2.2 蛋白质翻译后修饰位点和非同义单核苷酸变异位点匹配及修饰位点保守性

2.2.3 修饰位点非同义突变类型统计分析

2.3 实验结果

2.3.1 人类受损蛋白质翻译后修饰统计分析

2.3.2 蛋白翻译后修饰位点保守性分析

2.3.3 发生在修饰位点非同义突变类型及影响分析

2.4 本章小结

第三章 受损翻译后修饰在人类疾病中的意义

3.1 背景介绍

3.1.1 蛋白质组学功能分析概述

3.1.2 蛋白质相互作用网络概述

3.1.3 蛋白质翻译后修饰Crosstalk

3.2实验方法

3.2.1 蛋白质组水平上与受损蛋白质翻译后修饰相关人类遗传病和癌症统计分析

3.2.2 疾病相关的受损修饰功能和结构分析

3.2.3蛋白质相互作用网络构建

3.2.4 蛋白相互作用网络聚类分析

3.2.5蛋白质翻译后修饰crosstalk构建

3.3 实验结果

3.3.1 与受损蛋白质翻译后修饰相关的人类遗传病和癌症统计分析

3.3.2 GO分析

3.3.3 结构域分析

3.3.4 通路分析

3.3.5 受损蛋白质翻译后修饰网络分析及相关分子标记物

3.3.6 疾病相关的蛋白质翻译后修饰之间crosstalk及相关分子靶标

3.4 本章小结

第四章 结论与展望

参考文献

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摘要

蛋白质翻译后修饰在蛋白质执行功能过程中起到重要的信息传递作用。非同义单核苷酸变异可能对蛋白质翻译后修饰产生影响。本研究对非同义突变数据及蛋白质翻译后修饰进行了一系列特征提取、关联分析;并结合突变与翻译后修饰在不同疾病中的分布,进行了结构和功能分析、网络构建及疾病标志物探寻。首先,通过对八种常见且具有重要功能的蛋白质翻译后修饰类型进行分析,发现类泛素化位点保守性最强,磷酸化位点保守性最弱;对修饰位点附近序列具有选择性的翻译后修饰类型,如磷酸化、糖基化和羟基化,修饰位点附近不容易发生非同义突变;而不依赖修饰位点附近序列识别的翻译后修饰,如乙酰化、类泛素化和泛素化中,修饰位点附近更容易发生突变。只有部分突变能够直接改变氨基酸的电性、疏水性等特征从而可能直接影响蛋白质修饰功能。其次,我们重点对和受损修饰显著相关的人类遗传病和癌症进行分析,发现最显著相关的遗传病是“李法美尼症候群”,最显著相关的癌症类型是肺癌。最后,分别对两种疾病进行了修饰位点交互(Crosstalk)分析和受损修饰蛋白互作分析,挖掘出了其中重要的功能模块。肺癌中的受损修饰蛋白质相互作用模块包括了重要的分子标记物如EGFR、MAP2K4、ABL1、STK33、KRAS、IGF1R;“李法美尼症候群”中TP53蛋白质上的受损修饰T_155(磷酸化),K_292(泛素化),K_292(乙酰化)位点存在交互作用。本研究提出了受损修饰的概念并采用新的统计方法计算分析非同义突变对蛋白质翻译后修饰的影响,采用网络方式展现和分析蛋白质翻译后修饰之间crosstalk现象;并在高相关疾病中找到了可能的分子标记物,为进一步研究提供了分子靶标候选。

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