钙调蛋白激酶Ⅱ与多巴胺D2受体相互作用在帕金森病异动症大鼠模型中的研究

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哺乳动物脑内神经突触含有丰富的钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)，该激酶可与许多突触蛋白相互作用，调节这些蛋白的功能和表达，从而调节突触传递功能。钙调蛋白激酶Ⅱ及其相互作用的靶蛋白与许多精神疾病和神经变性疾病有关。帕金森病是一种常见的神经变性疾病，多巴胺替代治疗是首选的治疗手段。长期左旋多巴治疗引起的运动并发症是其最大的弊端，因此如何预防和治疗左旋多巴诱导的异动症显得尤为重要。中脑纹状体多巴胺系统失衡是异动症发生的关键事件，其中多巴胺D1受体的作用得到广泛关注，并已经达成一致的认识，而多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor, D2R）的作用仍然不明确。本课题在研究CaMKⅡα与D2R的相互作用及其影响因素的基础上，检测帕金森病异动症大鼠脑内这两者相互作用的状态，并通过特异手段进行干预，以期开辟异动症治疗的新思路。
　　本课题共分为三个部分进行研究:
　　第一部分 CaMKⅡα与D2RIL3直接结合
　　为了初步研究CaMKⅡα与D2R的关系，我们通过体外结合实验和GST pull-down实验，证实CaMKⅡα与D2R在体外直接结合。CaMKⅡα-D2R相互作用不仅受钙离子浓度的影响，而且受CaMKⅡα T286位点自磷酸化的调节。然后根据CaMKⅡα与D2R两者的蛋白分子结构，分别合成包含不同区域的氨基酸序列的片段进行筛选，确定CaMKⅡα通过其催化区域CaMKⅡαCD与D2R的胞内第三环C端直接结合，其关键的结合位点是一段11个氨基酸残基序列。
　　第二部分内源性CaMKⅡα与D2R相互作用
　　在体外研究证实CaMKⅡα与D2R直接结合的基础上，本部分进一步研究内源性CaMKⅡα与D2R是否有同样的相互作用。首先，采用免疫荧光染色显示CaMKⅡα与D2R在纹状体细胞内共定位;其次，借用免疫共沉淀方法证实了CaMKⅡα与D2R存在相互作用，而且这种相互作用存在于突触后密集区;第三，纹状体内注射序列特异的Tat融合肽能有效阻断CaMKⅡα-D2R结合。以上结果均支持纹状体内源性CaMKⅡα与D2R相互作用。
　　第三部分 CaMKⅡα-D2R结合在帕金森病大鼠异动症中的作用
　　为了研究帕金森病大鼠异动症中CaMKⅡα-D2R结合的变化及其可能的机制，本部分采用左旋多巴诱导的帕金森病异动症大鼠作为模型。通过免疫共沉淀发现异动症大鼠CaMKⅡα-D2R结合水平明显增加，CaMKⅡα自磷酸化水平升高，PKC/ERK1/2信号通路过度激活。予以特异性干扰肽阻断纹状体内CaMKⅡα与D2R的结合后，动物行为学表现明显改善，PKC/ERK1/2通路的活性相应下降。提示CaMKⅡα-D2R相互作用与异动症大鼠AIM的发生或维持关系密切，PKC/ERK1/2通路的信号传递在这一过程中有重要作用。

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作者
章素芳;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科神经病学
授予学位博士
导师姓名刘振国;
年度 2015
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类震颤麻痹综合征;
关键词
异动症; 钙调蛋白激酶Ⅱ; 多巴胺D2受体; 蛋白相互作用; 帕金森病; 动物模型;

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