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PML-RARα通过与PU.1的相互作用解除PU.1对c-Myb的抑制作用

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材料和方法

1. 材料

2. 方法

结果

1．c-Myb在Microarray和RNA-seq中的表达情况。

2. c-Myb的结构和功能。

3．AML病人表达谱芯片中c-Myb的表达情况。

4．PU.1对c-Myb转录调控起负性调节作用。

5. PML-RARα解除了PU.1对c-Myb转录调控的抑制作用。

6 . c-Myb调节靶基因的情况。

7. c-Myb的MicroRNA调节。

讨论

结论

参考文献

致谢

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摘要

在APL病人中异常融合蛋白PML-RARα的出现扰乱了正常的分化过程，并且PML-RARα可以通过和一些重要的造血转录因子（如PU.1）相互作用，改变其下游靶基因的转录调控。而本文主要探讨PML-RARα通过和 PU.1蛋白-蛋白的相互作用，达到解除PU.1对c-Myb抑制作用的机制，进一步揭示急性早幼粒细胞性白血病(APL)的致病机理。通过对表达谱数据统计分析，观察c-Myb在各种急性髓系白血病(AML)以及处于不同分化阶段骨髓样本中的表达情况，着重对比M3型白血病与正常早幼粒细胞中c-Myb表达量的差异，并分析这种现象背后的原因；然后通过流式细胞的技术，研究 c-Myb在细胞分化中发挥的作用以及 c-Myb的表达水平与细胞分化程度之间的相关关系；利用ChIP-qPCR技术探讨PML-RARα和PU.1对c-Myb转录调控的作用方式以及 c-Myb对其下游靶基因的转录调控的作用方式；利用 western blot，双荧光素酶报告基因，病毒感染过表达质粒等技术手段，研究 PU.1对c-Myb转录调控的抑制作用和PML-RARα解除了PU.1对c-Myb抑制作用的机制。本文主要阐述了正常情况下，PU.1通过与c-Myb第一内含子区域结合位点的结合，进一步抑制了c-Myb的转录表达，而在 APL病人中异常融合蛋白PML-RARα的出现并且结合在同一位置上，打破了这种对c-Myb转录调控的抑制作用，使得APL病人c-Myb的表达异常升高，从而导致了早幼粒细胞分化被阻滞。
　　根据本实验室前期的ChIP-seq数据结果和相关生物信息学分析，发现在c-Myb的第一内含子区域内存在PML-RARα和PU.1的结合，通过western实验又发现c-Myb的表达随着PML-RARα的下降而下降，而这个过程中PU.1的表达却是逐渐升高的。所以本课题将要对PML-RARα和PU.1在c-Myb的表达中所起到的作用和具体的调控机制做深入的研究。
　　本课题基于在APL上的研究优势和大量表达谱芯片，RNA-seq，ChIP-seq等生物信息数据作为支持，展开对c-Myb的表达调控以及它在APL发病中起到的作用的研究，进一步阐明APL的发病机制，为APL的治疗提供新的靶点。

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