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Y染色体微缺失和单倍群对精子发生障碍的影响

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目的:Y染色体长臂(Yq)无精子因子(AZF)区域微缺失是导致男性不育的重要遗传因素之一。AZF微缺失对精子发生障碍的遗传学风险，其基因型与表型的关系有待于进一步阐明。在不同Y染色体遗传背景下，AZF缺失呈现不同的发生频率，并对精子的发生因种族不同而有差异。以SNaPshot为代表的微测序新技术，可快速对Y染色体单倍群分型,已用于Y染色体相关的人类学研究。本研究首先对大样本人群进行Y染色体微缺失检测，探讨不同缺失类型在生精障碍患者中的分布频率；其次研究AZFc部分缺失与全缺失对精子发生的关系，研究AZFc部分缺失在汉族男性中分布规律，进而揭示精子发生障碍的未知遗传风险因子；第三，运用微测序技术SNaPshot，对生精障碍患者与正常捐精者进行Y染色体分型，探讨Y染色体单倍群对微缺失的发生与精子发生障碍的影响。 材料与方法: 第一部分 Y染色体微缺失对精子发生障碍的影响实验组选择815例汉族男性特发性非梗阻性无精子症（NOA）患者，对照组选用上海人类精子库合格捐精者301例。参考欧洲男科协会（EAA）和欧洲分子遗传实验质控网（EMQN）Yq AZF 微缺失检测指南，对Y染色体序列标签点（STS）引物序列和PCR反应条件优化改良，筛查AZFa、b、c区域的微缺失。 第二部分 Yq AZFc部分缺失与全缺失对汉族男性精子发生的影响按照“WHO男性不育标准化诊疗手册”标准，临床选择汉族NOA 458例作为实验组；合格捐精者301例作为对照组。采用多重PCR，检测AZFc部分缺失（gr/gr缺失与b2/b3缺失）和AZFc全缺失在汉族NOA患者和正常捐精者中的发生率。 第三部分 Y染色体单倍群与汉族男性精子发生障碍按照“WHO男性不育标准化诊疗手册”标准，选择汉族男性NOA患者200例作为实验组，合格捐精者200例作为对照组。采用多重PCR方法，检测两组人群中Y染色体微缺失及AZFc部分缺失。运用SNaPshot技术检测汉族男性Y染色体常见13个双等位基因位点，对汉族男性进行Y染色体单倍群分型。研究分析Y染色体微缺失及AZFc部分缺失在汉族男性Y染色体单倍群中分布规律。 结果:实验组Y染色体微缺失率为11.78（96/815）％，其中AZFa缺失发生率0.37％，占微缺失总数的3.13％；AZFb缺失率0.37％，占微缺失总数的3.13％；AZF c缺失率7.98％，占微缺失总数的67.71％；AZF bc缺失率2.21％，占缺失总数的18.75％；AZF abc缺失率0.86％，占微缺失总数的7.29％。正常捐精者中未检测出Y染色体微缺失。两组结果经统计学分析，微缺失发生率有非常显著差异。 通过对实验组458例NOA患者和301例合格捐精者的研究发现，Y染色体部分缺失及全缺失检测结果为：实验组gr/gr缺失发生率8.90（41/458）％，b2/b3缺失率2.40（11/301）％，AZFc全缺失4例；对照组gr/gr缺失发生率8.31（25/301）％；b2/b3缺失率2.33（7/301）％，未发现有AZFc全缺失。两组gr/gr与 b2/b3缺失发生率无统计学差异。两组AZFc全缺失发生率有统计学差异。 对实验组和对照组各200例受试者的Y染色体单倍群分布进行研究发现：实验组中gr/gr缺失有8.50％(17/200)，对照组7.50％(15/200)；实验组中b2/b3缺失有3.00％(6/200)，对照组2.50％(5/200)。两组汉族男性在所选的13个Y染色体单倍群中几乎均有分布；单倍群K*、DE、N*、O*在所检测汉族男性中分布较少；gr/gr缺失在所检测13个单倍群中广泛分布，有9个单倍群中出现gr/gr缺失；b2/b3在单倍群N中分布较为集中；此外单倍群C、O3*有少量分布。AZFc全缺失也有较广的分布,但未发现与汉族男性精子发生障碍易感的Y染色体单倍群。 结论:通过本研究发现：Y染色体微缺失是引起男性生精功能障碍的重要分子遗传学因素，对于不明原因的生精功能障碍患者进行Y染色体微缺失的分子诊断有重要意义。Gr/gr缺失、b2/b3缺失不能作为汉族男性生精功能障碍的危险因素，可能为Y染色体进化过程中所形成的多态性。AZFc全缺失是汉族男性精子发生障碍的危险因素。 研究证实：SNaPshot可成功用于Y染色体单倍群分型研究，结果可靠，方便快捷。汉族男性主要以单倍群O为主，而b2/b3缺失容易在单倍群N中发生。在汉族男性的单倍群中AZFc的三种缺失类型在实验组和对照组没有出现集中趋势，两组对比未发现明显差异的单倍群。本研究为初步阐明精子发生障碍的分子机制，预防子代出现Y染色体相关的遗传缺陷奠定基础。

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