西多福韦对人乳头瘤病毒感染的宫颈癌细胞生长抑制作用的研究

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目的：研究我国宫颈癌(cervical carcinoma，CC)及癌前病变中人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染的现状及其型别特征；探讨西多福韦(Cidofovir，CDV)对HPV感染的宫颈癌Hela细胞和Siha细胞增殖生长的抑制作用，以评价西多福韦抗HPV感染和抗肿瘤的应用价值。方法： 1．临床研究：①回顾性分析690例患者的HPV检测、宫颈细胞学及阴道镜下宫颈组织病理学检查结果。其中，细胞学检查应用TCT法(Thinprepcytology test)，高危型HPV检测应用第二代杂交捕获实验(Hybrid CaptureⅡ，HCⅡ)。②回顾性分析153例宫颈癌及癌前病变的石蜡包埋组织标本，提取组织中DNA，应用基因芯片技术检测HPV亚型。 2．体外研究：①应用MTT比色法和集落形成试验，测定西多福韦作用前后Hela细胞和Siha细胞的活性；⑦应用实时定量PCR法，观察西多福韦对Hela细胞中HPV18 E6、E7 mRNA和Siha细胞中HPV16 E6、E7 mRNA表达的影响：③应用Western-blot法，观察西多福韦用药前后Hela细胞和Siha细胞中p53、Rb等抑癌基因的表达；④应用流式细胞仪，检测西多福韦对Hela细胞和Siha细胞的细胞周期和细胞凋亡的影响；⑤应用TRAP-ELISA法，检测西多福韦用药前后Hela细胞和Siha细胞端粒酶的活性。 3．体内研究：应用Hela细胞和Siha细胞分别建立裸鼠人宫颈癌模型(2×106个细胞/只)。肿瘤形成后，随机将裸鼠各分为3组，分别在瘤内注射PBS、2.5mg/ml西多福韦(0.25mg/次)和5.0mg/ml西多福韦(0.5mg/次)，3次/周，共3周。①通过比较肿瘤体积和重量，观察西多福韦对裸鼠肿瘤生长的抑制作用；②应用Western-blot法，观察西多福韦用药前后肿瘤中p53蛋白的表达；③应用免疫组织化学法检测各组肿瘤切片中PCNA抗原的表达，同时应用TUNEL技术检测西多福韦对细胞凋亡的影响。结果： 1．临床研究：①宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia．CIN)Ⅱ/Ⅲ和浸润癌患者的高危型HPV阳性率均在90.00％以上，且细胞学、病理学级别越高，高危型HPV感染率越高；②HPV负荷量越高，宫颈病变程度越严重；③宫颈病变程度不同，其感染的HPV亚型亦有所不同，其中HPV16是主要的致病亚型；④HPV混合感染率随着宫颈病变病理学级别的增高而增加。 2．体外研究：①MTT比色法和集落形成试验结果显示，西多福韦能明显抑制Hela细胞和Siha细胞的增殖活性，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)；②实时定量PCR结果证实，西多福韦能明显降低Hela细胞中HPV18 E6、E7和Siha细胞中HPV16 E6、E7 mRNA的表达；③西多福韦可使Hela细胞和Siha细胞中p53蛋白的表达增高，且具有剂量依赖关系，还可使细胞中非磷酸化Rb蛋白产物增加，磷酸化Rb蛋白产物降低；④西多福韦能使Hela细胞和Siha细胞阻滞于细胞周期的S期和G1期；⑤与对照组比较，西多福韦能明显抑制Hela细胞和Siha细胞的端粒酶活性(P＜0.01)。 3．体内研究：①西多福韦能明显抑制接种了Hela细胞和Siha细胞的裸鼠肿瘤的体积和重量，与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；②Western-blot结果显示，西多福韦能增加裸鼠肿瘤中p53蛋白的表达；③西多福韦还可使肿瘤中PCNA的表达降低，诱导肿瘤细胞凋亡。结论：高危型HPV感染是宫颈癌的根本致病因素，清除HPV感染是预防宫颈癌发生的关键。西多福韦对HPV感染的宫颈癌Hela细胞和Siha细胞及其荷瘤裸鼠肿瘤的增殖生长具有明显的抑制作用，并能诱导细胞凋亡。

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作者
杨怡卓;
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作者单位

解放军总医院;

解放军医学院;

军医进修学院;

中国人民解放军军医进修学院;

中国人民解放军总医院;

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授予单位解放军总医院;解放军医学院;军医进修学院;中国人民解放军军医进修学院;中国人民解放军总医院;
学科妇产科学
授予学位博士
导师姓名李亚里;
年度 2008
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类子宫肿瘤;
关键词
人乳头瘤病毒; 西多福韦; Hela细胞; Siha细胞; 肿瘤模型;

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