表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂AG825、AG1478与化疗药物协同抗非小细胞肺癌的作用及机制

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目的:探讨非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的作用及机制.了解5种人类非小细胞肺癌细胞系A549、H322、H358、H460、H1299的HER2和EGFR蛋白表达水平,探讨5种细胞系HER2蛋白表达水平与顺铂IC50之间的关系;观察HER2和EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂AG825和AG1478对5种细胞系的生长抑制作用;观察AG825、AG1478联合顺铂对5种细胞系的协同生长抑制作用;研究AG825、AG1478联合顺铂对H322、H1299细胞系细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡和坏死的影响;研究AG825、AG1478联合顺铂所致H322、H1299细胞系EGFR、磷酸化ERK和总ERK表达的变化,探讨协同生长抑制作用的机制.结论:(1)5种NSCLC细胞系HER2、EGFR蛋白的表达水平不同.5种NSCLC细胞系的HER2蛋白表达水平与顺铂的IC50值呈显著正相关,表明HER2蛋白表达水平较高的细胞系对顺铂较耐药.(2)AG825对5种NSCLC细胞系有显著的生长抑制作用,并且与HER2蛋白表达水平不相关,表明HER2蛋白表达水平并不能确定肿瘤细胞对AG825敏感.AG1478对5种NSCLC细胞系有显著的生长抑制作用,并且与EGFR蛋白表达水平不相关,表明EGFR蛋白表达水平并不能确定肿瘤细胞对AG1478敏感.H322对AG1478最敏感,而H322同时HER2、EGFR高表达,提示HER2、EGFR同时高表达可能预测肿瘤细胞对AG1478敏感.(3)AG825联合顺铂对5种NSCLC细胞系普遍具有协同生长抑制作用.这种协同抑制作用尤其是在使用小剂量顺铂时较明显,并且与细胞系HER2蛋白表达水平不相关.AG1478联合顺铂对H322、H358、A549细胞系具有协同生长抑制作用,这种协同抑制作用尤其是在使用小剂量顺铂时较明显.提示AG825、AG1478能增加NSCLC细胞对化疗药物的敏感性,联合用药时,达到相同疗效的情况下,可以减少化疗药物的用量.(4)AG825、AG1478对NSCLC细胞的生长抑制作用主要是引起细胞周期阻滞.(5)在我们的实验体系中,AG825、AG1478主要引起NSCLC细胞坏死而不是凋亡.(6)在我们的实验体系中,AG1478在早期即引起ERK活化,ERK活化与NSCLC细胞坏死之间是否相关有待进一步探讨.

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作者
茅培英;
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作者单位

解放军总医院;

解放军医学院;

军医进修学院;

中国人民解放军军医进修学院;

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授予单位解放军总医院;解放军医学院;军医进修学院;中国人民解放军军医进修学院;
学科内科学(呼吸系病)
授予学位博士
导师姓名张进川,于晓妉;
年度 2004
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肺肿瘤;
关键词
非小细胞肺癌; 靶向治疗; EGFR; HER2; 小分子酪氨酸激酶抑制剂AG825; AG1478; 细胞信号传导通路;

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