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HPLC-MS/MS法测定人血浆中阿坎酸钙浓度及人体药代动力学研究

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前言

第一部分HPLC-MS/MS法测定血浆中阿坎酸钙浓度方法学研究

材料

1、仪器

2、试药及其贮备液

3、试剂

方法

1、生物样品中ACS浓度的测定的相关文献报道

2、方法学研究

3、讨论

第二部分阿坎酸钙人体药代动力学研究

材料

1、仪器

2、试药

3、试剂

方法

1、受试者

2、给药方法

3、试验

4、血药浓度测定

5、受试者血药浓度测定结果

6、药代动力学研究

7、统计分析

8、结论

9、讨论

参考文献

综述：酒精依赖症治疗及其部分药物血药浓度分析方法

致谢

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摘要

本研究分为二部分： 第一部分、HPLC-MS/MS法测定血浆中阿坎酸钙浓度方法学研究。 目的:建立人血浆中阿坎酸钙(Acamprosate calciuin，ACS)的HPLC-MS/MS测定方法。 方法:采用API 3000 LC/MS/MS液质联用系统。Phenomenex Gemini C<,18>分析柱(50×3.0mm，3 μ m)l，流动相为10 mmol.L<'-1>乙酸铵：甲醇=95：5(氨水调pH：至7.4)，流速为0.2ml/min。样品用乙腈沉淀蛋白，离心，定量取上清液挥干，二氯甲烷洗后进样，按外标法定量。 结果:标准曲线在2～2048 μg.L<'-1>。范围内有良好线性，最低定量限为2μg.L<'-1>，ACS的保留时间为2.4min，日内RSD小于4.0％，日间RSD小于11.6％，方法回收率在93％～104％，预处理回收率89.3％～95.6％。 结论:本法具有快速简便，灵敏准确等特点，适用于ACS血药浓度测定及药代动力学、生物利用度研究。 第二部分、阿坎酸钙人体药代动力学研究。 目的:研究ACS肠溶片的吸收、分布和代谢等规律。 方法:本研究对12例健康志愿者采用4×4拉丁方随机给药法，分别于四个周期内空腹单次服用低(333mg)、中(666mg)、高剂量(1332mg)及随餐服用中剂量(666mg)阿砍酸钙肠溶片的药代动力学，另12例健康志愿者标准多次服用中剂量(666mg，每8 h服药一次，每日3次，连服7天)及10例健康志愿者随餐多次服用中剂量(666mg，随餐5min内服药，白天间隔6h，晚上12h)ACS肠溶片的药代动力学进行研究。采用液.质联用(LC-MS/MS)直接沉淀蛋白测定ACS血药浓度，外标法定量，用DAS 2.0药代动力学软件处理经时血药浓度数据，并对不同组间、性别间的药代动力学参数用SPSS 10.5统计软件进行了比较分析。 结果:单次服用低、中、高剂量及标准和随餐多次服用ACS的药动学均符合一室开放模型，按一室开放模型计算各组的主要药代动力学参数。单次空腹口服低、中、高三剂量组实测值计算平均C<,max>分别为134。8±103.9 μ g·L<'-1>、297.5±188.1 μ g·L<'-1>和385.4±155.7 μ g·L<'-1>；T<,max>分别为7.50±2.58 h、7.42±2.15 h和8.083±3.118 h；统计矩计算平均AUC<,0-t>分别为1771.5±323.1 μ g·L<'-1>·h、3708.9±1194.9 μ g·L<'-1>·h、6421.2±2485.7 μ g·L<'-1>·h，Tm为9.96±4.69 h，10.97±8.60h和11.78±6.15 h；MRT<,0-t>、VRT<,0-t>、V<,l/F>、CL/F和T<,lag>分别为15.65±2.19 h～17.60±2.47 h、104.48±44.14 h<'2>～119.37±43.39 h<'2>、3069.9±1343.5 L～3248.3±1360.7 L、225.2±99.2 L·h～211.7±74.7 L·h<'-1>和2.42±1.14 h～2.87±0.65 h；随餐单次服用666mgACS肠溶片由于达峰时间长(23.4±15.7 h)，多例受试者在吸收、分布和消除相血药浓度点均较少，不能用于拟合药时曲线，未予计算。标准和随餐多次口服中剂量的AUC<,ss>、AUC<,0-t>、C<,max>、C<,min>、C<,av>、DF分别为3126.0±948.0 μ g L<'-1>·h和21 87.3±1 164.4 μ g L<'-1>·h、13513±5340 μ g L<'-1>·h和9163±4832 μ g L<'-1>·h、564.1±138.6 μ g L<'-1>·h和423.2+216.1μ g L<'-1>、419.0±156.7 μ g L<'-1>·h和300.1±164.6 μ g L<'-1>、390.8±118.5μ g L<'-1>和273.4±145.6 μ g L<'-1>、0.393±0.425和0.459±0.301，T<,max>、T<,1/2>、MRT<,0-t>、VRT<,0-t>、V<,1/F>、C<,1/f>分别为8.75±4.05 h和8.30±5.96 h、13.60±10.60 h和8.74±3.35 h、17.14±3.28 h和17.15±2.71 h、128.8±47.7 h<'2>和114.8±25.7 h<'2>、943_3±513.7 L和1478.8±11 85.9 L、60.9±36.0 L·h<'-1>和125_3±89.0 L·h<'-1>。 结论: SPSS 10.5统计软件比较分析表明：不同性别间的药代动力学参数(除中剂量组CL/F外)差异均无统计学意义；单次给药低、中、高不同剂量组间除AUC、C：(尾点回归值)、Cma。参数外，其他主要药代动力学参数随剂量改变的差异亦无统计学意义，提示在333～1332 mg剂量范围内ACS药物动力学特征可能具有线性动力学特点。随餐多剂量与标准多剂量给药比较的相对生物利用度为67.8％，C<,max>为标准多剂量的75.0％，表明饮食在一定程度上降低ACS的吸收。随餐多剂量早、晚稳态的血药浓度经配对t检验，差异无统计学意义，表明晚上间隔12 h服药对稳态血药浓度无明显影响。

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