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基于蛋白质-蛋白质互作网络的神经精神疾病相关通路解析及功能研究

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神经精神疾病是严重威胁人类健康的常见复杂疾病，对此类疾病的发病机制进行系统探究，有益于改善其临床诊治措施，提高患者生活质量。随着基因组学及相关技术的发展，通过多种不同技术，已经确定了数量众多的可能与神经精神疾病相关的基因、蛋白质及其他因子。然而，如何从所积累的基因、蛋白质分子的表达及调控等数据中确定疾病的分子机理(如通路及其之间的相互关系等)，是包括神经精神疾病研究在内，生物医学领域所面临的一个难题。同时，由于分子间相互作用的存在，在研究中广泛采用的以单个或少数分子为目标的研究模式在复杂疾病机制的研究中受到越来越多的限制，我们需要从更为系统全面的层面探索致病机制。 本论文以蛋白质-蛋白质相互作用网络(Protein-Protein Interaction Network,PPIN)为基础，利用统计学及图论等数学模型，对蕴含在疾病关联基因集背后的通路检测及通路之间关系的量化方法进行深入研究，并提供完整的通路分析流程。同时，结合具体神经精神疾病的研究水平与发展特点，对多种神经精神疾病的发生发展机制、疾病间关系等关键问题，进行了系统的探索。具体工作总结如下： (1)基于疾病关联基因在PPIN中的网络拓扑结构，我们提出了依照基因与疾病之间关联程度对基因进行功能权重打分的方法，并通过系统性的评价检验了该方法的有效性。随后，将功能权重与传统通路分析方法进行整合，得到了基于功能权重的生物学通路检测方法。对于涵括较少数量的疾病关联基因集合，该方法通过赋予与疾病关联程度大的基因以较大的权重，提高关键基因在通路检测中的作用，进而可以得到全面的通路分析结果，同时又可以有效排除非关键基因对通路检测的干扰。我们进一步将此方法应用于与尼古丁依赖相关的基因集，对尼古丁依赖进行通路检测分析。我们发现神经发育和代谢相关通路在尼古丁依赖过程中具有重要作用。经过比较分析，发现所提方法具有更好的通路检测结果，所鉴定出的尼古丁依赖相关通路更全面准确。 (2)在生物系统中，通路是由相关基因彼此相互作用构成的一个具有特定细胞功能的分子集合。同时，根据疾病模块假说，疾病关联基因在PPIN中分布相邻，且关系紧密，可形成疾病子网络，而那些“孤立”存在的疾病关联基因，有较大可能是“噪声基因”。对于涵括较大数量的疾病关联基因集合，通过计算通路基因在疾病子网络上的分布特征，我们提出基于疾病子网络的通路检测分析方法。一方面，通过构建疾病子网络，降低了噪声基因对通路检测的干扰；另一方面，计算通路基因在疾病子网络上的分布特征，如通路基因的连通分量和平均最短距离，将通路基因间的相互作用关系整合入通路检测过程中。利用不同数据集对所提出方法进行验证并与多种现存通路检测分析方法进行比较，证实该方法的分析结果可靠准确。最后，将基于疾病子网络的通路检测方法，应用于多发性硬化症，检测出与疾病相关的通路，其中神经免疫、氧化应激以及凋亡等相关通路在多发硬化症中发挥关键调控作用。 (3)生物体中，不同通路间可能存在的协同、互补或者替代等关系，认识这些关系是深入理解通路与生物功能之间关系的基础。检测与疾病相关的通路只是理解疾病致病机制的第一步，而现有的通路分析方法通常把与疾病相关的通路当作单独的个体，忽略了通路之间存在的紧密互作关系。针对通路之间的复杂关系，我们提出了评估通路之间关系的方法。在PPIN中，通路基因呈现模块化分布。通过计算通路对应的模块在PPIN中的分布距离，我们提出了定量化度量通路对之间亲疏关系的方法。利用此方法，我们鉴定出KEGG通路数据库中2,143组通路对具有显著紧密关系，进一步的评估证实了量化方法的可靠性。随后，我们对帕金森症相关通路进行通路间关系计算，并搭建通路网络。基于通路网络，我们给出对于帕金森症相关的关键通路，并确定出4个与帕金森症相关的通路模块，其中包括神经发育通路模块、氧化应激通路模块、感染疾病通路模块以及免疫通路模块。 (4)临床上，神经精神疾病容易出现共病情况。我们对尼古丁成瘾与精神分裂症的共病机制进行系统分析。基于通路及网络分析结果，我们构建了尼古丁成瘾-精神分裂症相关的共病分子调控网络，它直观揭示出两疾病的共病机制。同时，我们预测出11个对两种疾病可能具有调控作用的潜在疾病风险基因。除此之外，我们对高抑郁、低社会支持等行为学因素对卵巢癌的影响进行通路分析。结果显示感染事件以及免疫系统疾病可能是触发抑郁等行为因素对卵巢癌影响的风险因素，而外周炎性因子可能是关键的调控组分。经过通路关系网络的搭建，鉴定出3条关键的通路，预测出5条可能在高抑郁影响卵巢癌中发挥作用，其中neurotrophin signaling pathway是最为值得进一步研究的通路。 总之，由通路检测，到通路之间关系量化，我们构建出一个相对完善的疾病相关通路分析流程。在此基础上，结合神经精神疾病的特点，我们对多种神经精神疾病进行了系统的分析。我们的方法对理解此类疾病的发生发展机制，以及疾病间关系具有重要价值。

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