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孕期环境危险因素暴露、机体转硫代谢异常及免疫功能失调与孤独症谱系障碍关系的研究

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前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、母亲孕期环境污染物暴露和机体转硫代谢异常与ASD关系的研究

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、母亲孕期患病情况和机体免疫功能失调与ASD关系的研究

2.1 对象和方法

2.2 结果

2.3 讨论

2.4 小结

全文结论

论文创新点

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述： 环境化学物暴露与孤独症谱系障碍关系的相关研究

致谢

个人简历

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摘要

目的：
　　孤独症谱系障碍（ASD）是一组严重的神经发育疾病，男性患病率是女性的4-5倍，患者常起病于3岁之前。ASD的临床特征包括不同程度的社会交往能力缺陷、语言沟通能力损害和重复刻板的行为方式以及兴趣狭窄。ASD的病因尚不清楚，有研究发现 ASD患者机体氧化还原和免疫状况在 ASD发病机制中起着关键作用，但此类研究结果的报道不一且缺乏全面系统的研究。
　　因此，本研究通过对ASD儿童和正常发育儿童的母亲孕期环境危险因素暴露、患儿机体氧化还原和免疫状况以及相关基因多态性的对比研究，进而识别影响 ASD发病的环境危险因素和遗传因素，掌握 ASD儿童体内的转硫代谢和免疫状况，旨在从环境、遗传和机体氧化还原和免疫系统全方位探讨ASD的发病机制，为ASD的病因学研究提供依据。
　　方法：
　　1.采用流行病学调查的方法对入组的108名ASD儿童和318名正常对照组儿童进行研究。采用危险因素调查表对研究对象的一般人口学资料，母亲孕期环境危险因素暴露情况和母亲孕期患病情况进行调查；使用孤独症行为评定量表（ABC）和儿童期孤独症评定量表（CARS）对 ASD儿童的症状和行为进行测评。
　　2.采用聚合酶链反应(PCR)方法检测65名ASD组儿童和65名正常对照组儿童谷胱甘肽-S-转移酶 M1(GSTM1)和谷胱甘肽-S-转移酶 T1(GSTT1)的基因多态性，进行组间比较，并对该65名ASD儿童GSTM1缺失和GSTT1缺失基因与其母亲孕期环境污染物暴露进行交互作用分析。
　　3.分别采用高效液相色谱法（HPLC）、微量酶标法检测50名ASD组儿童和50名正常对照组儿童的血清同型半胱氨酸（Hcy）、半胱氨酸（Cys）水平和血清总谷胱甘肽（tGSH）、还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）水平，进行组间比较和血清指标间与ASD行为特征的相关分析。
　　4.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测92名ASD儿童和257名正常对照组儿童IL-1β-511位点、IL-6-572位点比较两组间基因型和等位基因频率的分布情况。
　　5.分别采用 PCR-RFLP和 TaqMan探针实时荧光定量 PCR法检测66名ASD儿童和69名正常对照组儿童腺苷脱氨酶（ADA）、RELN rs736707和rs2229864位点的基因多态性，比较两组间基因型和等位基因频率的分布情况。
　　6.分别采用酶联免疫吸附法（ELISA）和紫外分光光度法检测50名 ASD儿童和50名正常对照组儿童的血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2受体（IL-2R）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、髓鞘碱性蛋白（MBP）和ADA的水平，进行组间比较和血清指标间与ASD行为特征的相关分析。
　　7.统计方法采用SPSS17.0软件包，根据资料特征分别进行χ2检验、Fisher确切概率法、非条件Logistic回归分析、独立样本t检验、多因素方差分析、秩和检验、Pearson和Speaman相关分析以及ROC曲线分析对数据分析。
　　结果：
　　1.病例对照流行病学调查结果发现，与正常对照组儿童相比，ASD组儿童母亲孕期环境污染暴露和孕期患病情况差异具有显著性。Logistic回归分析发现母亲孕期经常被动吸烟（OR=2.270）、孕期职业/环境危险因素暴露（OR=1.664）、母亲孕期阴道出血（ OR=3.535）、妊娠糖尿病（ OR=4.732）和孕期病毒感染（OR=3.296）是ASD发病的危险因素。
　　2. GST基因多态性分析结果发现，ASD组GSTM1缺失基因型频率分布高于正常对照组儿童，差异有统计学意义（P＜0.05）；GSTT1基因型和GSTM1、GSTT1联合基因型频率分布在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。GSTT1、GSTM1联合基因型分布在轻中度孤独症儿童和重度孤独症儿童间差异有统计学意义（P＜0.05），重度孤独症组GSTM1缺失/GSTT1缺失基因型频率分布高于轻中度孤独症。研究未发现ASD患者GSTM1缺失和GSTT1缺失基因与母亲孕期经常被动吸烟和孕期环境毒物暴露有显著交互作用（P＞0.05）。
　　3.血清转硫代谢指标分析结果发现，ASD组儿童血清 Cys、 tGSH、GST水平、GSH/GSSG均低于与正常对照组儿童，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ASD组儿童血清Hcy、GSSG水平高于正常对照组儿童，差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析24名典型孤独症儿童ABC、CARS得分与血清转硫代谢生物指标间的关系后发现，血清Hcy水平与CARS总分呈正相关关系（P＜0.05），血清Cys水平与ABC总分和语言得分呈负相关关系（P＜0.05），血清其他指标与ABC、CARS得分无相关关系（P＞0.05）。
　　4. PCR-RFLP实验结果显示，ASD组与正常对照组IL-6-572位点的基因型和等位基因频率分布差异有统计学意义（P＜0.05）。ASD组与正常对照组间IL-1β-511位点和ADA的基因型及等位基因频率分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。IL-6-572位点的基因型分布在轻中度孤独症儿童和重度孤独症儿童间差异有统计学意义（P＜0.05），但其等位基因频率分布在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　5.TaqMan-PCR分析结果发现，ASD组与正常对照组间RELN rs2229846位点的基因型分布差异有统计学意义（P＜0.05），但其等位基因频率分布在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。ASD组与正常对照组间RELN rs736707位点基因型及等位基因频率分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　6.血清免疫指标分析结果发现，ASD组儿童血清IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP水平均高于与正常对照组儿童，差异均有统计学意义（P＜0.05）。血清 IL-8和ADA水平在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。分析ASD儿童血清MBP水平与血清免疫指标间的关系后发现，血清MBP水平与IL-1β、IL-2R、IL-6均呈正相关关系（P＜0.05）。
　　7. ROC分析结果发现，血清Cys、GSSG、GSH/GSSG、IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP是可以预测ASD危险性的生物标志物。
　　结论：
　　1. ASD母亲孕期环境危险因素暴露和孕期患病情况发生率均高于正常儿童母亲。母亲孕期经常被动吸烟、孕期职业/环境危险因素暴露、母亲孕期阴道感染出血、妊娠糖尿病和孕期病毒感染是ASD发病的危险因素。
　　2.编码GST的GSTM1基因多态性与ASD发病有关。ASD儿童血清转硫代谢指标均存在异常，提示转硫代谢障碍和氧化应激可能是ASD的发病机制之一。
　　3.与机体免疫功能相关的IL-6-572位点和RELN rs2229846位点基因多态性与ASD发病有关。ASD儿童血清IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP均存在异常，提示炎症反应和自身免疫导致的髓鞘脱失可能是ASD的发病机制之一。
　　4.血清Cys、GSSG、GSH/GSSG、IL-1β、IL-2R、IL-6和MBP水平可以作为预测ASD危险性的生物标志物。

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