吸烟行为及尼古丁成瘾的遗传学和表观遗传学机制探索

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吸烟行为严重危害着人们的身体健康，它能导致多种疾病产生，如癌症。全球每年约有600万人死于吸烟导致的相关疾病。人类正面临着吸烟带来的巨大的健康挑战，急需要大量吸烟相关研究的开展。因为吸烟行为受到环境因素和遗传因素的共同影响，我们从流行病学、遗传学和表观遗传学等不同的角度对吸烟行为及其危害进行研究。
　　1)流行病学研究:尽管一些研究报道了中国人群的吸烟率很高及其流行情况，但仍没有开展关于中国尼古丁成瘾流行情况的研究。为了进一步探究这些问题，我们在山西和浙江两省进行了大规模的流行病学调查。从2012年到2014年，总共收集了17，057个成年人样本（男性为13，476个;女性为3，581个）。我们发现中国男性的吸烟率高达66.1％，而女性的吸烟率仅为3.2％。在男性吸烟者中，有18.2％是高度成瘾者和39.8％为中度成瘾者，这些成瘾的吸烟者很难在无外界帮助下自行戒烟。我们还发现尼古丁成瘾的程度与年龄、教育程度和家庭收入呈显著相关，并且社会环境对吸烟的起始影响明显，尤其是受到身旁朋友吸烟的影响。另外，吸烟者患呼吸道和消化道疾病的风险显著增加。
　　2)遗传学研究:为了探索遗传因素对戒烟的作用，我们整合了22项关于DRD2/ANKK1 Taq1A突变位点与戒烟关联的研究(N=11，075)进行Meta分析。在横断面研究和纵向研究中，我们分别发现Taq1AA1/*基因型和戒烟之间存在显著关联。通过合并两种研究分析，我们发现Taq1AA1/*基因型与戒烟之间关联变得更加显著(p=3.9×10-5)且无任何研究间异质性或者发表偏倚存在。
　　3)表观遗传学研究:DNA甲基化修饰在致癌过程中发挥着重要调节作用。此前全基因组甲基化关联研究已经发现了大量与吸烟相关的甲基化位点，因此，我们检验的假设是这些已发现的甲基化位点很可能富集在癌症和其它疾病相关的基因和信号通路上。我们从28项基于血液和口腔组织样本(N=18，677)的研究中收集了两组吸烟相关的差异甲基化基因。首先对血液样本的320个基因进行通路富集分析，我们发现了57条通路与癌症相关(FDR＜0.05)。然后，我们用相同的方法对口腔组织样本的661个基因进行分析，有11条通路在口腔样本中被验证(p＜0.05)。最后我们对共有通路中48个基因进行癌症致病蛋白网络构建。在这些48个基因中，许多基因如DUSP4和AKT3在吸烟相关的肺癌发生中发挥重要作用。
　　总结起来，我们第一次大规模研究中国人群中吸烟及尼古丁成瘾流行情况。通过Meta分析，我们发现Taq1A突变位点在戒烟过程中发挥着重要作用，带有A2/A2基因型的吸烟者提高22％的戒烟率。最后我们提供了系统而有力的证据支持吸烟可以通过DNA甲基化修饰导致癌症发生。

著录项

作者
马云龙;
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作者单位

浙江大学;

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授予单位浙江大学;
学科遗传学
授予学位博士
导师姓名李明定;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类中毒性精神障碍;
关键词
吸烟行为; 尼古丁成瘾; 易感基因; 流行病学; 表观遗传学;

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