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ICS与LABA在哮喘治疗中的协同作用及机制

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致谢

摘要

缩略语

1．引言

2．材料和方法

2．1 材料

2．2 溶液的配制

2．3 实验方法

3．整体实验结果

3．1．环索奈德或福莫特罗对小鼠肺功能的影响

3．2 环索奈德与福莫特罗联用对小鼠肺功能的影响

3．3 环索奈德对小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞的影响

3．4 福莫特罗对小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞的影响

3．5 环索奈德(0．3 mg/kg)与不同剂量福莫特罗联用对小鼠肺泡灌洗液炎症细胞的影响

3．6 环索奈德(1mg/kg)与不同剂量福莫特罗联用对小鼠肺泡灌洗液炎症细胞的影响

3．7 环索奈德与福莫特罗对小鼠肺组织IL-4 mRNA表达的影响

4．离体实验结果

4．1 环索奈德代谢物与福莫特罗对细胞活性的影响

4．2 抗原抗体复合物对RBL-2H3细胞细胞因子表达的影响

4．3 环索奈德代谢物对IL-4和IL-13 mRNA和蛋白水平的影响

4．4 福莫特罗对IL-4和IL-13 mRNA和蛋白水平的影响

4．5 环索奈德代谢物与福莫特罗联用对细胞因子产生及组胺释放的影响

4．6 MAPK通路在IL-4产生中的作用

4．7 环索奈德代谢物及福莫特罗对JNK通路磷酸化的影响

5．讨论

参考文献

综述

作者简历及在读期间所发表论文

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摘要

研究背景和研究目的:哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病，以反复发作的喘息、胸闷、咳嗽，炎症细胞的活化和呼吸道重塑为特点。吸入型糖皮质激素(ICS)和长效β2受体激动剂(LABA)是哮喘治疗中的主要药物。近年来发现，ICS和LABA联合应用是治疗中重度哮喘最为有效且科学合理的方法。目前，环索奈德与福莫特罗的联合应用在哮喘临床治疗中已有报道。但两药联合应用的药理学机制尚不明确，本实验通过离体和整体实验方法研究了环索奈德与福莫特罗在哮喘治疗中的协同作用及机制。
　　方法:
　　1.整体试验:构建小鼠哮喘模型。Balb/c小鼠在第0天与第14天用10μg/只小鼠的卵白蛋白(OVA)与2 mg氢氧化铝混溶后皮下注射于小鼠的脚掌、颈部、背部与腹股沟致敏。在第22-28天，将小鼠放置于有机塑料盒内，用雾化吸入器气道雾化吸入30分钟的OVA抗原(10 mg/mL)。第29天治疗组气道滴入给药3h后，用整体体积描记系统测定气道反应性，分别用3.125、6.25、12.5、25、50 mg/mL的乙酰甲胆碱雾化吸入激发，测定相应浓度下气道呼气间歇(Penh)值。之后取肺泡灌洗液进行细胞计数，取左上肺提取mRNA。
　　2.离体试验:MTT法检测环索奈德代谢物与福莫特罗对RBL-2H3细胞活性的影响。用抗原抗体复合物诱导RBL-2H3细胞构建肥大细胞炎症模型。用实时RT-PCR和ELISA检测IL-4，IL-13 mRNA和蛋白的表达。用Western Blot检测JNK信号通路。
　　结果:
　　1.整体实验结果:
　　1)在OVA诱导的小鼠哮喘模型中，环索奈德和福莫特罗可分别呈剂量依赖性的抑制乙酰甲胆碱(3.125-50 mg/mL)诱导的Penh值的增加。2）环索奈德(0.3 mg/kg)分别与福莫特罗（7，14，28μg/kg）联用对乙酰甲胆碱(6.25-50 mg/mL)引起的Penh值升高，与单剂量相比具有协同抑制作用;环索奈德(1 mg/kg)分别与福莫特罗(7，14，28 ug/kg)联用对乙酰胆碱(3.125-50 mg/mL)引起的Penh值升高，与单剂量相比无明显的协同抑制作用。3）环索奈德和福莫特罗可分别呈剂量依赖性的抑制哮喘小鼠肺部炎症细胞的增多。4）环索奈德(0.3，1 mg/kg)分别与福莫特罗(7，14，28 ug/kg)联用，与单剂量相比对哮喘小鼠肺部炎症的增多有明显的协同抑制作用。5)福莫特罗对哮喘小鼠肺组织中IL-4 mRNA表达的升高呈计量依赖性抑制;环索奈德在浓度0.3 mg/kg时对IL-4 mRNA表达的升高有显著抑制作用;环索奈德(1mg/kg)分别与福莫特罗(14，28 ug/kg)联用对IL-4mRNA表达的升高有协同抑制作用。
　　2.离体实验结果:1）高浓度环索奈德代谢物(10-8-10-4 M)可引起细胞毒性反应降低RBL-2H3细胞活性，而福莫特罗(10-12-10-4M)对细胞活性无明显影响。2）DNP-BSA(100 ng/mL)刺激表面结合IgE(200 ng/mL)的RBL-2H3细胞可显著诱导炎症因子IL-4和IL-13表达的增多。3）环索奈德代谢物(0.1-10 nM)与福莫特罗(0.1-10μM)均可呈剂量依赖性的抑制DNP-BSA诱导的IL-4和IL-13表达的增多。4）环索奈德代谢物(0.2 nM)与福莫特罗(1μM)联用与单剂量相比，对DNP-BSA诱导的IL-4的产生有显著协同抑制作用;对IL-13和组胺的产生无显著协同抑制作用。5）MAPK通路中JNK通路抑制剂SP600125(10μM)可显著抑制DNP-BSA诱导的IL-4表达和分泌，而P38和ERK通路抑制剂对IL-4产生无明显抑制作用。6）IgE-BSA复合物可诱导JNK磷酸化，在刺激20min时磷酸化最多。7）环索奈德代谢物(0.1-10nM)与福莫特罗(0.1-10μM)均可呈剂量依赖性的抑制DNP-BSA诱导的JNK磷酸化。8）环索奈德代谢物（0.2 nM）与福莫特罗(1μM)联用与单剂量相比，对DNP-BSA诱导的JNK磷酸化有显著协同抑制作用。
　　结论:
　　1)在小鼠的哮喘模型中，环索奈德与福莫特罗的联用对于乙酰甲胆碱诱导的气道高反应性和炎症的产生，具有协同抑制作用。
　　2)在抗原抗体复合物介导的RBL-2H3炎症细胞模型中，环索奈德代谢物与福莫特罗联用对炎症因子IL-4的产生有协同抑制作用;抑制MAPK的JNK通路可能是其机制之一。

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