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奈诺沙星对茶碱临床药动学的影响及茶碱主要代谢物的尿排泄研究

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目录

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摘要

第一章 前言

1.1 茶碱的药理作用和不良反应

1.2 茶碱的代谢和生物样品分析方法

1.3 喹诺酮类药物与茶碱的代谢相互作用

1.4 实验计划

第二章 测定人血浆中茶碱方法学研究

2.1 实验目的

2.2 实验部分

2.2.1 药品和试剂

2.2.2 仪器和设备

2.2.3 溶液的配制

2.3 分析方法建立

2.3.1 质谱条件建立

2.3.2 色谱条件建立

2.3.3 血浆样品预处理

2.4 分析方法验证

2.4.1 方法选择性

2.4.2 标准曲线和定量下限

2.4.3 方法的精密度与准确度

2.4.4 基质效应考察

2.4.6 稳定性考察

2.4.7 奈诺沙星对茶碱血浆样品测定的影响

2.5 讨论

第三章 测定人尿中茶碱及其三种代谢物方法学研究

3.1 实验目的

3.2 实验部分

3.2.1 药品和试剂

3.2.2 仪器和设备

3.2.3 溶液的配制

3.3 分析方法建立

3.3.1 质谱条件及色谱条件

3.3.2 尿样品预处理

3.4 分析方法验证

3.4.1 方法选择性

3.4.2 标准曲线和定量下限

3.4.3 方法的精密度与准确度

3.4.4 基质效应考察

3.4.5 稳定性考察

3.4.6 奈诺沙星对茶碱及代谢物尿样品测定的影响

3.5.讨论

第四章 奈诺沙星对茶碱临床药动学影响研究

4.1 实验目的

4.2 实验药品

4.3 临床试验

4.4 样品采集

4.5 血浆样品分析和数据处理

4.5.1 血浆样品分析

4.5.2 数据处理

4.6 茶碱药动学参数和奈诺沙星对茶碱药动学影响评价

第五章 茶碱及其代谢物尿排泄研究

5.1 实验目的

5.2 临床试验及尿样品采集

5.3 尿样品分析及数据处理

5.4 奈诺沙星对茶碱排泄的影响评价

5.5 茶碱代谢的种族差异探讨

第六章 结论

参考文献

致谢

个人简历

硕士在读期间发表论文情况

附录

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摘要

目的:建立快速、选择性强、简便可靠的液相色谱-串联质谱法测定人血浆中茶碱和同时测定人尿中原形及其三种代谢物1,3-二甲基尿酸(1,3-DMU)、3-甲基黄嘌呤(3-MX)和1-甲基尿酸(1-MU),并将该方法应用于奈诺沙星对茶碱临床药动学影响和茶碱主要代谢物尿排泄研究。 方法:以氟尿嘧啶和d6-茶碱为内标,血浆和尿样样品经甲醇处理后,在Agilent XDB-Phenyl(150×4.6mm I.D.,5μm)色谱柱上进行色谱分离,以水∶甲醇∶甲酸(30∶70∶0.15,v/v/v)为流动相,流速为0.6mL·min-1;采用加热电喷雾电离源(HESI),选择反应监测(SRM)负离子扫描检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z179→m/z122+164(茶碱)、m/z195→m/z110+180(1,3-DMU)、m/z165→m/z122(3-MX)、m/z181→m/z138(1-MU)、m/z165→m/z108(1-MX)、m/z185→m/z125+167(内标d6-茶碱)和m/z129→m/z42+59+86(内标氟尿嘧啶)。 结果:测定血浆中茶碱标准曲线的线性范围为0.10~10.0μg·mL-1,定量下限可达0.10μg·mL-1;测定尿中四种分析物标准曲线的线性范围均为1.0~250μg·mL-1,定量下限均可达1.0μg·mL-1。将方法应用于奈诺沙星对茶碱临床药动学影响和茶碱主要代谢物尿排泄究。与单用茶碱组相比,与奈诺沙星联合用药组单剂给药后茶碱的平均AUC0-24h和Cmax没有明显变化;连续给药达稳态后血浆中茶碱的AUC0-12h,ss平均升高17.2%,Cmax,ss平均升高15.6%(P<0.05)。两种给药方案间尿中茶碱及其代谢物累积排泄量无差异。受试者单独口服茶碱缓释片后,尿中茶碱、1,3-DMU、3-MX和1-MU的排泄量比值约为1.0∶3.4∶0.92∶1.6。 结论:本文建立了快速、选择性强、简便可靠的液相色谱-串联质谱法,并用于测定人血浆中茶碱和同时测定人尿中原形及其三种代谢物,可适用于奈诺沙星对茶碱临床药动学影响研究和尿中茶碱主要代谢物排泄研究。结果表明,连续多剂联合用药时奈诺沙星使茶碱药动学参数AUC和Cmax略有增加(<20%);中国受试者单独口服茶碱缓释片后,尿中茶碱、1,3-DMU、3-MX和1-MU的排泄量比值与已报道的白人受试者结果相近。实验否定了两篇文献中关于中国受试者口服茶碱后尿中代谢物比例与白人结果有显著差异的结论。

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