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全身辐射后免疫器官、肾脏和甲状腺损伤规律及PET/CT可对其损伤进行快速评估

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摘要

第一部分 西藏小型猪急性辐射后脾脏18F-FDG的摄取有助于预测剂量水平

1．1 前言

1．2 材料与方法

1．3 结果

1．4 讨论

第二部分 急性辐射损伤对免疫组织淋巴细胞死亡规律和量效关系

2．1 前言

2．2 材料与方法

2．3 结果

2．4 讨论

第三部分 西藏小型猪肾脏18F-FDG的摄取值对全身辐射剂量评估的价值

3．1 前言

3．2 实验材料及方法

3．3 结果

3．4 讨论

第四部分 西藏小型猪全身照射后甲状腺早期损伤效应

4．1 前言

4．2 材料与方法

4．3 结果

4．4 讨论

全文总结

综述

参考文献

中英文缩略词表

攻读学位期间成果

致谢

声明

统计学审稿证明

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摘要

背景：
　　 目前，核技术发展迅速，并已广泛应用于国民经济的各个领域。在核发电、农业育种、物理探矿、辐射加工和灭菌、疾病治疗、考古及科学研究等领域的应用，已取得了极大的经济效益和社会效益，促进了人类文明的进步。随着科学技术的不断发展，核技术应用的安全性也明显提高。但由于管理不善、违规操作规程等原因，发生核辐射事故并造成人员伤亡和环境污染的后果是灾难性的，如类似于苏联切尔诺贝利、美国三哩岛及日本福岛核泄露及日本广岛原子弹爆炸等。因此，全世界都在为辐射防护做出不懈的努力，而辐射防护的的管理依然是建立在电离辐射与活体组织之间相互作用(1)及特异的生物剂量测定法上。为了应对大规模辐射事故后伤员及时、合理及有效的救治，目前研究主要是集中在伤员所吸收的辐射剂量的测定。传统辐射剂量测定法（外周血淋巴细胞计数、双着丝粒染色体测定、染色体过早浓缩、微核）存在耗时、费力及非均一性等特点，而最新方法（遗传学技术（体细胞突变血型糖蛋白A、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）、基因表达测定法及蛋白标记物（g-H2AX及C反应蛋白））依然未得到统一的认可。因此，有必要探索更简单、准确、高通量且能全面反映组织损伤程度的新方法。
　　 目的：
　　 这项研究主要是探讨全身辐射后免疫器官、肾脏和甲状腺的损伤规律及PET/CT可否对其损伤进行快速评估，为临床急性辐射病的诊断及救治提供实验依据。
　　 材料及方法：
　　 这项研究得到了南方医科大学动物保护及使用委员会的批准(LicensenumberSCXK(Yue)2006-0015)。成年未阉割的西藏小型猪(体重21.16±5.54kg)由南方医科大学动物中心提供并在标准的实验室条件下圈养，它们可以自由摄入食物和水。
　　 将48头已麻醉（SumianxinⅡ:0.15mL/kg）的西藏小型猪按照辐射剂量随机分成一个对照组(0Gy)和五个实验组(2Gy,5Gy,8Gy,11Gy和14Gy)，将麻醉后的实验组动物固定于放疗中心操作台上，接受8MvX线（等中心的）线性加速器、辐射剂量率为255cGy/min的一次性全身辐射，所有的西藏小型猪在麻醉的条件下分别于各剂量全身照射前与照射后6、24和72小时接受18F-FDG-PET/CT检查，同时收集对照组及各剂量全身照射后6、24及72小时组西藏小型猪的免疫器官、肾脏及甲状腺等组织进行组织学检测（光镜和电镜）和流式细胞仪检测凋亡的淋巴细胞，同时也将收集的外周血进行分类计数、肾及甲状腺功能检测。
　　 我们选择五个剂量组(2，5，8，11和14Gy)，在人体这几个辐射剂量都有其自身的医学意义。辐射剂量从2到14Gy主要引起造血免疫系统及胃肠道系统的损伤。大规模急性辐射事故后，吸收不同辐射剂量的病人需要不同类型的医学干预和护理。接受2Gy以下的辐射一般不会引起急性效应因此不需要特别地支持治疗，在2-5Gy之间需要立即使用抗生素、血小板及细胞因子等综合治疗，在5-8Gy或者8-11Gy及时骨髓移植是挽救生命最佳的选择，而大于11Gy(14Gy)由于致命性的胃肠道的损伤目前是无法挽救的。我们选择2、5、8、11及14Gy这五个剂量组是因为能迅速且精确测定这些剂量有助于辐射伤员合理有效的救治。我们选择照射后6、24及72小时三个观察时间点是基于一方面潜伏期（辐射暴露到症状开始）对于医学干预是至关重要的，另一方面急性辐射综合症的症状一般在照射后几小时到几天内出现。
　　 18F-FDG-PET/CT是一种根据良、恶性组织生物化学代谢差异的非侵袭性诊断技术，它广泛用于许多恶性肿瘤分期及分级并用于恶性肿瘤治疗后的检测。但是，作为葡萄糖类似物的18F-FDG在正常及良性组织中摄取也存在。此外，18F-FDG-PET/CT被证实也能检测炎症及感染过程。本实验利用该技术来研究不同剂量全身照射后各组织损伤后18F-FDG摄取的差异，以此来推断组织损伤、剂量及18F-FDG摄取三者之间的内在联系。
　　 结果：
　　 一般观察:照射后72小时内各剂量组未见西藏小型猪死亡。照射后西藏小型猪精神状态不佳，食欲减退，懒怠，活动减少，皮肤红斑;随辐射剂量增加，呕吐和腹泻时间出现更早，皮肤红斑的面积也更大。
　　 外周血细胞计数:不同剂量照射后，西藏小型猪外周血白细胞计数于照射后6小时出现短暂性升高，于2Gy达最大值（12.98±0.23）;随后迅速下降，于14Gy照射后72小时下降至最低值（1.28±0.25）。全身照射后外周血淋巴细胞数目迅速下降，于14Gy照射后72小时达最低值(0.065±0.029)。
　　 脾脏标准摄取值（SUV）:采用单因素方差分析(one-wayANOVA)检验和一般线性模型(repeatedmeasures)分析，Mauchly球形检验统计量W=0.740P=0.665不拒绝球形假设。各剂量间有显著性差异（F=107.445P=0.000），全身辐射前对照组与实验组间无显著性差异(F=0.375P=0.856)，四个时间点间差异有显著性意义（F=306.379P=0.000），各时间点多重比较显示四个时间点间均有显著差异(P≤0.001)。剂量与时间点间存在交互作用（F=32.894P=0.000），11Gy照射后6小时交互效应最显著。用线性相关分析评估了不同剂量全身照射后6、24和72小时脾脏SUV值，其“辐射剂量”不服从正态分布，Spearman's相关系数分别是r=0.94P＜0.01，0.91P＜0.01，0.82P＜0.01，且照射后6小时脾脏平均SUV与辐射剂量显示出清晰且显著的阳性相关。PET/CT影像学特征:正常脾脏18F-FDG摄取非常少且均一，照射后6小时脾脏18F-FDG吸收随剂量增加而显著增加，照射后24及72小时18F-FDG摄取也随剂量有所增加，但并不显著。
　　 肾脏标准摄取值(SUV):采用以上统计学分析，Mauchly球形检验统计量左侧:W=0.400P=0.081，右侧:W=0.387P=0.071，均拒绝球形假设。各照射剂量间存在显著性差异（左侧:F=225.289，P=0.000;右侧:F=114.942，P=0.000），四个时间点间差异有显著性意义(左侧:F=195.210，P=0.000;右侧:F=188.081,P=0.000)，各时间点多重比较四个时间点间无显著差异（P≥.05）。剂量与时间间存在交互作用（左侧:F=44.008，P=0.000;右侧:F=42.223，P=0.000），交互效应最显著的均是14Gy照射后72小时。PET/CT影像学特征:对照，2，5及8Gy组18F-FDG的摄取非常少且均匀;而在11及14Gy组，随着观察时间的延长，双侧肾实质18F-FDG吸收值显著增高。
　　 光镜及电镜:光镜下观察到不同剂量照射后胸腺、脾脏、淋巴结等免疫组织淋巴细胞损伤均出现基本相似的病理变化，经历了照射后6小时各组织淋巴细胞的死亡期（坏死与凋亡）、24小时淋巴细胞碎片的清除期及72小时淋巴细胞枯竭期三个病理发展阶段，这在胸腺皮质、脾脏白髓及淋巴结的生发中心表现最为突出。14Gy组24及72小时淋巴结切片见淋巴结结构遭到破坏。电镜下观察到照射后6小时见大量凋亡的淋巴细胞，核膜完整，染色质浓集，部分细胞的核碎片和胞浆成分形成凋亡小体，随照射剂量的增加，凋亡的淋巴细胞数量增多，吞噬现象也明显增多;24小时淋巴细胞数量明显减少，吞噬细胞数量显著增多，每个吞噬细胞中均可见到3-7个凋亡的淋巴细胞或细胞碎片，14Gy组淋巴结中见点状及片状坏死灶;72小时凋亡的淋巴细胞已难见到，随剂量增加，组织切片呈空虚状，网状细胞线粒体及内质网明显空泡化。光镜下观察到高剂量(11和14Gy)见局部淤血及出血，其明确的改变是在高剂量照射后24，72小时，尤其是接受14Gy照射组出现急性出血，肾间质炎症细胞的侵润，肾小管细胞的变性和坏死及管型的形成，肾小球仅见血管的充血及内皮细胞的肿胀;电镜下观察到显著的改变是11Gy照射后6小时，肾小球上皮细胞及血管内皮细胞异染色质明显增多;肾小管上皮细胞变性改变最早见于8Gy照射后6小时，异染色质凝集及聚集，线粒体及内质网扩张及大量溶酶体结构及脂滴。正常的甲状腺由大小均一的滤泡组成，其内充满均匀的胶质并由立方型滤泡上皮组成;全身照射后6小时，我们能观察到滤泡内充填浓的、深染的胶质及新形成的吸收空泡，其立方型滤泡上皮变成柱状型上皮;照射后24小时，甲状腺由大小不同的滤泡组成，其内充满薄的、淡然的胶质及混合型滤泡上皮;照射后72小时，甲状腺滤泡内少甚至无胶质充填，其周围由立方型上皮组成;三个时间点均能观察到间质不同程度血管充血、肿胀及炎症细胞的侵润（许多单核细胞及淋巴细胞），这些病理改变随剂量增加变得更严重。电镜下，正常组我们能观察到立方、柱状上皮细胞及显著的微绒毛，随着剂量的增加，微绒毛从正常到薄再到无，缝隙连接也逐渐变模糊，线粒体肿胀及内质网扩张，高剂量下我们能在核周围观察到异染色质聚集及浓缩。
　　 不同剂量照射后脾脏、胸腺和淋巴结淋巴细胞的凋亡率情况。Mauchly球形检验统计量W=0.693P=0.133不拒绝球形假设，各剂量组间有显著性差异（F=251.87P=0.000），三个时间点间差异有显著性意义(F=1530.24P=0.000)，剂量与时间间存在交互作用（F=145.36P=0.000），脾脏淋巴细胞凋亡率交互效应最显著是14Gy照射后6小时。Mauchly球形检验统计量W=0.426P=0.009，拒绝球形假设。各剂量间存在显著性差异(F=1379.847P=0.000)，三个时间点间差异有显著性意义（F=221.711P=0.000），剂量与时间间存在交互作用(F=23.471P=0.000)，胸腺淋巴细胞凋亡率交互效应最明显的是14Gy照射后24小时。Mauchly球形检验统计量W=0.978P=0.883不拒绝球形假设不拒绝球形假设，各剂量间存在显著性差异(F=133.704P=0.000)三个时间点间差异有显著性意义(F=179.188P=0.000)，剂量与时间间存在交互作用（F=22.569P=0.000），淋巴结淋巴细胞凋亡率交互效应最明显的是11Gy照射后24小时。
　　 肾功能测定主要包括肌酐及尿素氮:Mauchly球形检验统计量W=0.867P=0.456不拒绝球形假设，各剂量间存在显著性差异(F=54.308P=0.000)，三个时间点间差异有显著性意义(F=9.527P=0.000)，剂量与时间间存在交互作用(F=7.352P=0.000)，交互作用最明显的是14Gy照射后24小时的尿素氮。Mauchly球形检验统计量W=0.840P=0.384不拒绝球形假设，各剂量间存在显著性差异(F=54.308P=0.000)，三个时间点间差异有显著性意义(F=104.753P=0.000)，剂量与时间间存在交互作用（F=20.842P=0.000），交互效应最明显的是14Gy照射后72小时的肌酐。
　　 全身照射后甲状腺重量及功能的改变情况。Mauchly球形检验统计量W=0.962P=0.808不拒绝球形假设。各剂量间存在差异(F=4.831P=0.012)，三个时间点间差异有显著性意义(F=12.482P=0.000)，甲状腺重量中剂量与时间间不存在交互作用（F=1.685P=1.43）。Mauchly球形检验统计量W=0.800P=0.294不拒绝球形假设，各剂量间存在差异（F=11.358P=0.000），三个时间点间差异有显著性意义(F=27.565P=0.000)，游离三碘甲状腺素中剂量与时间间存在交互作用（F=2.763P=0.02）。Mauchly球形检验统计量W=0.982P=0.897不拒绝球形假设。各剂量间存在差异(F=7.010P=0.000)，三个时间点间差异有显著性意义(F=6.629P=0.005)，游离四碘甲腺原氨酸剂量与时间间不存在交互作用(F=0.689P=0.725)。Mauchly球形检验统计量W=0.771P=0.23不拒绝球形假设。各剂量间存在差异(F=10.476P=0.000)，三个时间点间差异有显著性意义(F=155.801P=0.000)，剂量与时间间存在交互作用(F=22.235P=0.000)，促甲状腺素中交互效应最明显的是14Gy照射后72小时。
　　 结论：
　　 (1):该研究表明18F-FDG-PET/CT的代谢程度能间接反映辐射剂量和组织损伤程度，这为PET/CT应用于急性放射病后的早期诊断提供了参考依据。
　　 (2):免疫器官是辐射高度敏感组织，全身照射后免疫器官（脾脏、胸腺及淋巴结）淋巴细胞在2、5、8、11Gy的死亡方式以凋亡为主。
　　 (3):甲状腺是辐射中度敏感组织，全身照射后甲状腺经历了照射后6小时功能亢进期，24小时活跃期及72小时功能低下期。

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