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可手术的原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床及病理分析研究

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引言

第一章 39例手术切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌临床与影像学资料的分析

1．1 材料与方法

1．2 结果

1．3 讨论

第二章 39例手术切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌的病理学与分子生物特征

2．1 材料与方法

2．2 结果

2．3 讨论

第三章 39例原发性肺淋巴上皮瘤样癌的术后预后分析

3．1 材料与方法

3．2 结果

3．3 讨论

结果

结论

参考文献

攻读学位期间成果

致谢

声明

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摘要

目的:本研究旨在通过分析一组相对病例数较多的队列，了解特殊类型非小细胞肺癌的临床特征，影像学特点，生物学行为与手术预后等。
　　方法:1，本研究希望通过回顾性分析39例于2009年1月至2013年12月在广州医科大学附属第一医院胸外科接受根治性外科治疗的原发性肺淋巴上皮瘤样癌，入选标准:(1)按2015版WHO肺癌分类标准，证实为肺淋巴上皮瘤样癌患者;(2)术前接受胸部CT扫描，脑CT或MR、腹部B超或CT排除脑、肝、肾上腺转移，骨痛患者行ECT检查排除骨转移;(3)辅助或新辅助放射治疗和/或化学治疗符合NCCN指南的标准;(4)患者所接受的手术治疗均以根治为目的;(5)病理确诊为原发性肺淋巴上皮瘤样癌，并通过鼻咽镜检查在治疗前或后排除鼻咽淋巴上皮瘤样癌;(6)术后随访至死亡或至少2年以上。入选者须符合以上全部条件。排除标准:(1)发病前5年内患其它恶性肿瘤者;(2)临床资料和/或随访资料不全者;(3)术后病理标本遗失缺乏者;(4)姑息性手术者，如支气管残端镜下见癌、术中置银夹标记、胸膜腔肿瘤播散等;(5)病理诊断混有其他类型非小细胞肺癌者。(6)首诊时已发生远处转移者。有以上其中一条予以排除。
　　2，本研究旨在收集患者的临床资料和随访信息，分析与总结其临床特点（发病年龄、男女比例、与吸烟关系，临床症状等）、影像学资料（CT扫描与PET/CT显像的特征型成像）、病理特征（组织学特征、免疫组化、Epstein-Bar病毒编码的小RNA原位杂交和EGFR突变情况），以及预后分析（2年和3年的无疾病生存率），并通过多因素分析探索患者无疾病生存率与病理分期、肿瘤大小、淋巴结状况、年龄组（设定两组分别为50岁以下和50岁以上）、性别（男或女）、吸烟与否、有否接受辅助治疗等的关系。希望通过这一组样本量相对较大的队列研究，较全面地了解原发性肺淋巴上皮瘤样癌这一罕见非小细胞肺癌亚型的临床病理特点，为下一步针对其基础与临床的研究打下坚实基础。
　　结果:1，对39例原发性肺淋巴结上皮瘤样癌患者的基本资料进行总结，研究的数据显示，原发性肺淋巴上皮瘤样癌患者的中位发病年龄为47岁（范围36岁至81岁），女性患者略多于男性患者(24例vs.15例)，而且非吸烟者更多见，占本组患者的82.1％。在临床症状方面，病人首诊时最常见的症状为咳嗽(35.9％)，第二常见症状为咯血(15.4％)，但最多见的是无症状的患者，仅于常规体检发现肺肿物(41.0％)。
　　2，影像学特征:(1)CT扫描特征:外周型病灶比中央型病灶稍多(22例vs.17例)，肿瘤平均直径为4.27厘米，肿瘤边缘呈分叶状有28例(71.8％)，而肿瘤边缘现毛刺征的有15例(38.4％)，分叶征与毛刺征都存在的病例有4例(10.3％)。多数肿瘤的边界都是清晰的(64.1％)，但无假包膜的形成。造影剂增强CT扫描后，肿瘤内部呈均匀性强化的有26例(66.7％)，不均匀强化的有13例(33.3％)，而其中有1例不均匀强化伴有小空洞形成。24例的肺部病灶显示出脏层胸膜的牵引，提示或许存在胸膜侵犯(61.5％);另外有11例的肿瘤在CT上显示包绕临近的肺内血管和/或支气管，提示或许存在血管和/或支气管的侵犯(28.2％)，但仅有1例患者出现明显阻塞性肺炎(2.6％)。(2) PET/CT特征:原发性肺淋巴上皮瘤样癌的PET/CT成像与其他类型的非小细胞肺癌相比并没有特异性，11例肺部病灶均显示18F-脱氧葡萄糖的高代谢，平均SUVmx值为3.13±0.36，其中SUVmax值＞3.0有9例，SUVmax值＜3.0有2例。
　　3，病理特点:39例原发性肺淋巴上皮瘤样癌肿块，肉眼观肿物大多呈圆形或类圆形的单结节，无包膜，境界欠清，切面灰黄或灰红色，质地中等或稍软，部分伴有坏死或出血。镜下观察:多数病例为典型的淋巴上皮瘤样癌，组织学上与鼻咽未分化癌的泡状核细胞癌亚型相似，镜下表现为肿瘤细胞体积较大，呈短梭形或多边形，表现巢状和合胞体状聚集分布，胞浆稍淡染，核体积比例高而现空泡状，核仁清楚，核分裂像为病理性且常见;肿瘤细胞间质内具有大量淋巴细胞浸润。可以发生灶性鳞状上皮分化，常排列在癌巢的周围，可是细胞间桥和细胞角化一般少见。偶尔标本可见癌细胞呈弥漫分布，需与淋巴瘤相鉴别，但局部区域有明显的癌巢形成，这一特点可用于鉴别淋巴瘤。丰富的淋巴细胞、浆细胞浸润细胞间质，淋巴滤泡偶尔可见。间质纤维组织可呈明显增生甚至胶原化。个别病例肿瘤间质存在异物巨细胞反应，可以表现为结核样肉芽肿。
　　4，免疫组化检测显示:肿瘤细胞中阳性表达的指标包括:P63(34/34，100％)和CK5/6(23/23，100％);相反肿瘤细胞中阴性表达更为多见的指标包括:CK7(28/30,93.33％), CgA(28/31,90.32％), Syn(29/30,96.67％)和TTF1(30/36,83.33％)。9例患者的标本检测了Ki-67指标，全部呈阳性表达，但免疫染色的程度不相同，其中3例标本染色大于75％，2例标本染色仅有20％，其余4例标本的染色程度分别为50％，40％，15％和10％。
　　5，本组研究的病例共有36例标本利用原位杂交方法检测了Epstein-Bar病毒编码的小RNA，全部标本的呈阳性结果，根据阳性信号分布不同，有核膜内型，核仁周围型，核膜内和核仁周围混合型，核内弥散型四种形式，但周围淋巴间质组织显示阴性信号。另外，一共有19例原发性肺淋巴上皮瘤样癌标本采用ARMS法检测了EGFR突变检测，结果显示全部肿瘤标本均为EGFR野生型，未见突变的情况。
　　6，全组39例手术切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌6个月，12个月，24个月和36个月无疾病生存率分别为92％，82％，73％和73％。Kaplan-Meier法单因素生存分析显示病理分期(P=0.02)与淋巴结转移(P=0.017)是预后因素，但进一步Cox多因素分析则显示仅淋巴结转移为独立的预后因子(P=0.049)。
　　结论:原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的病理特点非常明显的非小细胞肺癌。该肿瘤倾向于累及不吸烟的年轻患者，但在男性和女性患者中发病率相当。分子生物学研究发现肺淋巴上皮瘤样癌与EB病毒感染关系密切，但又不涉及表皮生长因子受体通路。早期病灶在接受根治性手术切除后预后良好，而区域淋巴结转移状态是其唯一独立的预后因子。由于该疾病罕见而病例数不足，更详尽的生物学特征和更合理的治疗方案需要进一步研究来明确。

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