T淋巴细胞胞内信号转导途径mTOR/S6在难治/复发再生障碍性贫血免疫发病机制中的作用

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研究目的： 1.难治/复发再生障碍性贫血(AA)患者骨髓T淋巴细胞内mTOR/S6途径是否被活化。 2.研究雷帕霉素(RAPA)和CTLA-4免疫球蛋白(CTLA-4Ig)对难治/复发AA患者T淋巴细胞内mTOR/S6途径的作用，寻找AA免疫抑制治疗(IST)的新靶点。 3.骨髓增生异常综合征(MDS)-难治性贫血(RA)/环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)患者骨髓T淋巴细胞内mTOR/S6途径的变化。研究方法： 1.用流式细胞术(FCM)检测13例难治/复发性AA、8例初治重型AA(SAA)患者骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T淋巴细胞胞浆内磷酸化mTOR(p-mTOR)、磷酸化(p-S6)和γ-干扰素(IFN-γ)的表达量。同时以10例缺铁性贫血(IDA)和1 8例MDS-RA/RAS患者分别为正常对照组和病例对照组，研究mTOR/S6途径在难治/复发AA患者体内是否被活化。 2.取患者骨髓进行体外培养，分别加入RAPA和CTLA-4Ig孵育24小时和72小时，再用FCM检测CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T淋巴细胞胞内p-mTOR、p-S6和IFN-γ的表达变化，评价RAPA和CTLA-4Ig这两种药物对AA患者mTOR/S6途径的影响。研究结果： 1.难治/复发AA患者p-mTOR、p-S6及IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量较正常对照组显著升高(P均<0.01)。 2.初治SAA患者p-mTOR和p-S6在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量低于难治/复发AA组(P均<0.01)，而与正常对照比较无差异(P均>0.05)； IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量明显高于正常对照组(P均<0.01)，而CD3+IFN-γ+和CD3+CD8-IFN-γ+的表达量均低于难治/复发AA组(P均<0.05)，CD3+CD8+IFN-γ+则与难治/复发AA组无差异(P>0.05)。 3.RAPA作用后，难治/复发从患者P-mTOR、p-S6及IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量较用药前明显下降(P均<0.05)。而CTLA-4Ig作用后，p-mTOR、p-S6及IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量亦较用药前明显减少(P均<0.01)。 4.MDS组T细胞内的p-mTOR和IFN-γ的表达量及CD3+CD8+p-S6+均高于正常对照组(P均<0.05)，CD3+p-S6+和CD3+CD8-p-S6+表达量与正常对照组无显著差异(P均>0.05)。 5.以正常对照组CD3+T细胞胞内p-mTOR表达量的95％可信区间上限值(2.62％)为分界线，将MDS患者分为两组，CD3+p-mTOR+表达量高于2.62％的病例归为MDS Ⅰ组，低于2.62％的病例为MDSⅡ组。 MDS Ⅰ组p-mTOR、p-S6及IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量均高于正常对照组(P均<0.05)。 MDS Ⅱ组p-mTOR在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量低于正常对照(P均<0.05)；CD3+、CD3+CD8-T细胞内的p-S6含量较正常对照降低(P均<0.05)，而CD3+CD8+p-S6+含量与正常对照无差异(P>0.05)；IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量与正常对照组无统计学差异(P均>0.05)。 6.RAPA作用后，MDS Ⅰ组p-mTOR在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量较加药前下降(P均<0.05)，每组各有5/10的病例抑制率>50％。 CD3+p-S6+和CD3+CD8-p-S6+的表达量与RAPA处理前无明显变化(P均>0.05)，每组分别有2/10和4/10的病例抑制率>50％；而CD3+CD8+p-S6+较用药前下降(P<0.05)，有6/10的病例抑制率>50％。 IFN-γ在骨髓CD3+、CD3+CD8-、CD3+CD8+T细胞胞内的表达量与加药前比无统计学差异(P均>0.05)，每组分别有4/10、4/10和3/10的病例抑制率>50％。研究结论： 1.T淋巴细胞内mTOR/S6途径在正常人和初治SAA患者中静息，在难治/复发从患者中活化。 2．RAPA和CTL-A-4Ig均可抑制难治/复发AA患者体内mTOR/S6途径，并下调IFN-γ。 3．CD28/mTOR/S6/IFN-γ途径参与难治/复发AA的免疫发病机制，并且对RAPA和CTLA-4Ig敏感，以CD28/mTOR为治疗靶点，临床应用RAPA和CTLA-4Ig治疗此类AA患者值得探索。 4．部分MDS-RA/RAS患者的T细胞存在mTOR/S6途径活化，但呈异质性表现，RAPA能抑制部分MDS此途径活化，并下调IFN-γ。

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作者
张翔;
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作者单位

苏州大学;

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授予单位苏州大学;
学科血液病学
授予学位硕士
导师姓名吴德沛,何广胜;
年度 2008
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类再生障碍性贫血和骨髓硬化性贫血;
关键词
再生障碍性贫血; 免疫发病机制; T淋巴细胞胞; 信号转导途径; mTOR/S6;

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