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二氯二苯三氯乙烷（DDT）对神经系统氧化—抗氧化系统的影响及抗氧化剂tBHQ的干预作用

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前言

第一部分滴滴涕对大鼠不同脑分区的氧化应激影响

第二部分滴滴涕对大鼠不同脑分区活性氧含量的影响

第三部分滴滴涕对体外培养PC12细胞的活性氧含量的影响及抗氧化剂tBHQ的拮抗作用

第四部分滴滴涕对体外培养PC12细胞胞内氧化与酶性抗氧化系统的影响以及抗氧化剂tBHQ的干预作用

研究小结

综述：氧化应激、兴奋性毒性与神经毒性

附录

致谢

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摘要

二氯二苯三氯乙烷(dichloro-diphenyl-trichloroethane，DDT)，商品名：滴滴涕。它是有机氯农药的代表之一，我国在上世纪50-80年代大量使用这种农药，由于DDT的高残留、难降解的特性，其对环境造成严重的污染是不言而喻的。虽然对于DDT早已禁止使用，但是其在环境中难降解，对于DDT可能造成人类健康的潜在危害仍不容忽视。例如近年来很多学者认为，神经退行性病变发病的增高与环境污染有关。帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)发病率与当地的杀虫剂的销售量及伐木场蔬菜场的分布呈明显的剂量—效应相关趋势。Semchuk等以人群为基础的病例—对照研究发现，除草剂和杀虫剂的使用是PD的危险因素，且与田间劳动生活的时间长短呈剂量—反应关系，但在控制可能的混杂因素后杀虫剂的使用成为唯一的危险因素。 氧化应激在神经毒性机制研究中占有重要地位，它能很好地解释迟发性和蓄积性神经损害，近年来倍受关注，是目前神经毒理学研究的热点之一。而且现在越来越多的研究报告表明，氧化应激的发生与很多神经系统的退行性疾病(如帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默病、多发性硬化等)有关，可能是这些疾病发生与发展的重要原因。过去对DDT的研究主要集中在它的肝脏毒性、生殖毒性和内分泌干扰效应，对神经系统方面的研究报道比较少，主要是有关体外电生理实验以及黑质—纹状体的多巴胺能神经通路的研究。至于DDT对神经组织的氧化—抗氧化系统的影响，未见有相关的报道。因此，本次研究选择成年雄性SD大鼠的大脑皮层、海马和小脑为研究对象，通过整体实验DDT染毒，观察不同脑区的氧化—抗氧化相关指标的变化；另外，在体外实验条件下，以PC12细胞为研究模型，探讨DDT对氧化—抗氧化系统的影响，并通过引入一种人工合成的酚型强抗氧化剂和代谢酶的诱导剂—叔丁基对苯二酚(tertiary-Butylhydroquinone，tBHQ)，观察它对DDT诱导的氧化应激是否具有拮抗作用，为DDT中毒的预防和治疗提供理论依据。 第一部分滴滴涕对大鼠不同脑分区的氧化应激影响 目的：初步探讨滴滴涕对雄性SD大鼠神经组织氧化—抗氧化系统的毒性作用 方法：采用不同剂量的DDT(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)对雄性SD大鼠连续7d经口灌胃给药后，采用分光光度法分别检测其大脑不同区域皮层、海马和小脑内的MDA含量以及酶性抗氧化系统中的超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-PX)、谷胱甘肽还原酶(glutathionereductase，GR)和谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferases，GST)的活性。 结果：随着DDT剂量的增加，与溶剂对照组比较：①大鼠大脑皮层、海马和小脑中MDA含量升高，T-SOD活性下降；②大脑皮层GSH-PX活性在低剂量时升高，在中、高剂量组则显著下降，海马GSH-PX活性随着剂量的增加而显著下降，而小脑GSH-PX活性则在中、高剂量组出现显高，高剂量组著下降；③海马GR活性在中、高剂量组随着剂量的增加而显著下降，在小脑则只有高剂量组出现了下降，皮层GR活性在各剂量组未观察到明显改变；④皮层GST活性在低、中剂量组升变化不明显，在海马，所有剂量组的GST活性均显著升高，小脑GST活性在中剂量组升高，在高剂量组显著下降。 结论：DDT可以引发神经组织的脂质过氧化反应增强，且有剂量反应关系。DDT导致机体组织的氧化损伤可能在动物神经毒性中起重要作用。 第二部分滴滴涕对大鼠神经组织活性氧生成的影响 目的：在已知DDT引起氧化损伤的基础上，研究滴滴涕对雄性SD大鼠大脑皮层、海马和小脑活性氧生成的影响，试图了解产生氧化损伤的机制。 方法：采用不同剂量的DDT(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)对雄性SD大鼠连续7d经口灌胃给药后，荧光分光光度法分别检测大脑皮层、海马和小脑内的活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)含量。 结果：在大脑皮层，20、40和80mg/kg剂量组的活性氧含量均比对照组有显著性升高(P＜0.05)，80mg/kg组ROS含量比40mg/kg组高出37％(P＜0.05)，但与20mg/kg组相比，无显著性差异。在海马，除了在80mg/kg组出现了与对照组和20mg/kg组相比的显著性升高外(P＜0.05)，20、40mg/kg组与对照组相比仅出现—升高趋势，其差异无显著性意义。在小脑，20、40和80mg/kg剂量组的活性氧含量均比对照组有显著性升高(P＜0.05)，但三个剂量组之间的相互比较却没有显著性意义。 结论：DDT可以诱导大鼠大脑皮层、海马和小脑的ROS含量升高，但是这种升高没有观察到剂量—反应关系，且与整体实验当中观察到的临床中毒并不一致，推测升高的ROS在发病机制中并不起决定作用，它可能更多地参与介导某些下游信号通路的运行。 第三部分滴滴涕对体外培养PC12细胞的活性氧含量的影响及抗氧化剂tBHQ的拮抗作用 目的：以PC12细胞为体外实验模型，观察DDT对PC12细胞ROS含量的影响以及tBHQ的拮抗效应。 方法：40μmol/L的tBHQ采用预孵育16h的方式，荧光分光光度法测定低、高剂量的DDT(1×10-9和1×10-8mg/ml)单独或者与tBHQ联合给药，在2h、6h、12h和24h对PC12细胞胞内ROS含量的影响。 结果：在体外实验条件下，在各个时间组别中，DDT各个剂量组均可以诱导ROS含量升高，但剂量—反应关系不是十分明显；低剂量组ROS含量随着时间推延先下降，然后再升高；在高剂量组未观察到时间—反应关系；另外，单独的给予tBHQ，并不影响细胞胞内ROS的生成。在各个时间点，tBHQ+低剂量组与tBHQ+高剂量组的ROS含量均低于各自的剂量组。 结论：在体外条件下，DDT也可以诱导ROS含量的升高，与体内实验结果基本一致，tBHQ在所给剂量条件下，可以有效地拮抗DDT的这种毒效应。 第四部分滴滴涕对体外培养PC12细胞胞内氧化与酶性抗氧化系统的影响以及抗氧化剂tBHQ的干预作用 目的：以PC12细胞为研究对象，观察DDT对PC12细胞氧化—抗氧化系统的影响以及tBHQ的拮抗效应。 方法：40μmol/L的tBHQ采用预孵育16h的方式，分光光度法测定不同剂量的DDT(1×10-9和1×10-8mg/ml)单独或者与tBHQ联合给药，在2h、6h、12h和24h对PC12细胞胞内MDA含量、SOD、GSH-PX、GR和GST的活性影响；HpLC法测定同等条件下胞内谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量以及γ-谷氨酸-半胱氨酸连接酶(γ-glutamatecysteineligase，γ-GCS)的活性。 结果：在体外实验条件下，通过一定时间的预孵育，tBHQ在一定范围内可以明显拮抗DDT诱导PC12细胞发生的氧化应激；tBHQ对SOD活性影响不大或者根本无影响；tBHQ诱导的抗氧化酶当中，以GR活性的升高出现得最快，先于Ⅱ相解毒酶GST和γ-GCS。 结论：tBHQ的拮抗作用与DDT的给药剂量和给药时间有关，对于DDT给药剂量过高或者作用时间过长的情况，tBHQ的抗氧化效应并不明显；以GSH为中心的GSH抗氧化系统，必须与SOD协同作用才能真正起到清除自由基和转运外来有毒化合物出胞等抗氧化作用；GR活性的快速升高可能本质上是一种生物界普遍存在的，对低剂量的外来刺激的适应性反应机制。

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