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辛伐他汀在修复骨缺损及促进人工关节置换术后假体骨整合中的应用

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摘要

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第一部分 载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥的制备及其理化性质的研究

引言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附图

第二部分 载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥体内生物学性质的研究

引言

材料与方法

实验结果

讨论

结论

参考文献

附图

第三部分 辛伐他汀对犬人工全髋关节置换术后骨整合的影响

引言

材料与方法

实验结果

讨论

结论

参考文献

附图

综述

创新点和不足

致谢

攻读博士学位期间发表的论文

参与课题申请和研究情况

学位论文评阅及答辩情况

英文论文 1

英文论文 2

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摘要

[研究背景]：
　　 骨缺损和人工关节置换术后假体松动是当今骨科医生及科研工作者面临的两大难题。
　　 骨缺损可由感染、肿瘤、创伤以及各种先天性疾病引起。临床上修复骨缺损的方法有自体骨移植、同种异体骨移植、骨移植替代材料等。自体骨移植存在来源有限，术后并发症多及手术时间长等缺点，且自体骨术后并发症亦可达8％;同种异体骨也存在致病性和免疫原性等缺陷;骨移植替代材料体内吸收相对较缓慢、成骨能力差。寻找一种理想的骨缺损修复方法迫在眉睫。
　　 人工全髋关节置换已有百余年的历史，手术技术已达到成熟和标准化，然而与该术式有关的术后并发症仍屡见不鲜。无菌性松动为人工髋关节置换术后最主要的一个晚期并发症，被认为是导致假体松动翻修的主要原因。假体表面涂层及局部使用生长因子等多种方法已被用来增加人工髋关节置换术后假体的骨整合率，从而降低术后假体松动的发生率。重组入骨形态发生蛋白．2(recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2，rhBMP-2)作为转化生长因子超家族的一员，已被证实是增加人工全髋关节置换术后骨整合的最有效的生长因子。然而，它的一些缺陷(价格高、保质期短)限制了其在临床的广泛应用。寻找一种经济的替代品势在必行。
　　 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该种药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而降低胆固醇的合成。现在临床上被广泛应用于高血脂的治疗。自1999年Mundy等提出他汀类药物能够促进成骨以来，辛伐他汀在骨代谢中的作用引起了人们极大的关注。研究表明辛伐他汀通过刺激骨形态发生蛋白-2(BMP-2)的表达促进成骨分化。还有研究表明辛伐他汀能通过促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，抑制其成脂肪细胞分化，促进成骨。Takenaka等研究表明辛伐他汀能促进血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，从而促进成骨。辛伐他汀促进成骨的作用在体内也已经得到证实。
　　 本研究的目的是探讨辛伐他汀对骨缺损的修复和促进人工关节置换术后假体骨整合的作用。本研究共分三个部分，第一部分和第二部分是研究辛伐他汀在骨缺损中的应用:以十二烷基硫酸钠为发泡剂制备载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥，并对其理化性质、体内生物相容性、体内释放动力学和骨缺损修复能力进行评价。第三部分是研究辛伐他汀在促进人工髋关节置换术后假体骨整合中的应用:以犬人工髋关节置换模型为基础，探讨人工关节置换术后注射辛伐他汀对假体骨整合的影响。
　　 第一部分：载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥的制备及其理化性质的研究
　　 [目的]：
　　 将SDS溶于CPC液相，将SIM与CPC固相混合，制备载SIM大孔CPC。并对其初始凝固时间、力学性能、孔隙率、相转化等理化性质进行评价。
　　 [方法]：
　　 将不同量(20mM、300mM)十二烷基硫酸钠(SDS)溶于Na2HPO4中作为液相。将不同量(1％、5％、10％)辛伐他汀粉末(SIM)混入CPC固相，固相液相混合比例为2.5g/ml，制备圆柱形样本(直径5mm，高度10mm)。根据ASTM-C266-89标准，采用Gillmore法测定样本的初始凝固时间;根据密度法计算样本的孔隙率;将浸润于生理盐水中的骨水泥样本分别于第3d和第7d时取出行X射线衍射检测;骨水泥浆注入不锈钢磨具中，37℃，100％湿度，放置24h，测量样本压缩强度;力学测试后样本断裂面表面喷今后扫描电镜下观察。
　　 [结果]：
　　 SDS对骨水泥的初始凝固时间无明显影响，但其可显著降低骨水泥的压缩-强度;扫描电镜结果示:SDS加入骨水泥液相后，可见球形大孔均匀分布于骨水泥中，大孔的直径在50μm到120μm之间，当SDS浓度为300mM时，孔隙率可达26.7％;沉积羟基磷灰石结晶的尺寸随着SDS浓度增加而减小。SIM对骨水泥初始凝固时间无显著影响;支架内SIM含量达10％时可显著降低CPC的压缩强度;扫描电镜结果显示SIM表面有羟基磷灰石结晶沉积，SIM对大孔形状、结晶尺寸无影响;X射线衍射检测结果表明:理盐水浸润7d后，所有样本的主要成分为羟基磷灰石结晶。
　　 [结论]：
　　 SDS对CPC的初始凝固时间、褶转化无显著影响;SDS可抑制羟基磷灰石结晶的生长，产生更多、尺寸更小的结晶，这些小的结晶相互缠绕可部分补偿大孔导致的CPC力学性能的下降。少量的SIM对CPC的理化性质无显著干扰，当含量达到10％时，可显著降低CPC的力学性能。
　　 第二部分：载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥体内生物学性质的研究
　　 [目的]：
　　 评价载辛伐他汀大孔磷酸钙骨水泥植入兔肌肉内的生物相容性，然后根据肌肉植入实验结果，选择生物相容性好、样本内部连通性好的样本植入兔股骨髁骨缺损，对其修复骨缺损的可行性进行评价。
　　 [方法]：
　　 将60只新西兰大白兔(2.0-2.4kg)随机分成12组，静脉全身麻醉下将骨水泥柱(直径5mm，高度10mm)植入背部肌肉内。术前及样本植入肌肉后4w,分别经耳缘静脉抽取空腹血测定血清总胆固醇浓度。植入4w，将骨水泥样本连同其周围的软组织一同取出。脱钙、切片、HE染色。光镜下观察样本周围软组织情况及软组织在大孔内长入情况。并根据软组织组织学反应分级标准半定量评价样本的组织相容性。
　　 将24只新西兰大白兔(2.2kg)随机分成4组(S0-M1，SO-M10，S300-M1，S300-M10)，每组6只。静脉全身麻醉下将骨水泥柱(直径5mm，高度10mm)植入背部肌肉内。高效液相色谱串联质谱法测定血中辛伐他汀浓度，紫外分光光度仪测量样本中辛伐他汀残余百分比。
　　 将24只新西兰大白兔(平均体重3kg)随机分成3组(空白对照组、S300-M0组和S300-M1组)。静脉全身麻醉下将骨水泥柱(直径5mm，高度10mm)植入左侧股骨髁内。样本植入般骨髁骨缺损后4w,拍摄双膝关节正侧位X线片。植入4w，将骨水泥样本连同其周围的骨组织一同取出，切片行林春红染色和Von-Gieson染色。计算新骨形成面积及骨．材料接触率。
　　 [结果]：
　　 含有相同量的SIM，随着大孔率的增加，术后总胆固醇浓度较术前降低的程度变大，在大孔率相同的情况下，随着SIM含量的增加，总胆固醇浓度的降低率逐渐增大。在对照组、不含SIM及含1％SIM的大孔CPC组中样本和周围的肌肉组织之间有一层纤薄的纤维层，无炎症反应发生。在含有5％SIM的微孔CPC组和大孔CPC组中，可见到更加厚的纤维组织帽及轻度的炎症反应。含有10％SIM的微孔CPC组和大孔CPC组中，样本周围可见到肌肉坏死层，在坏死层和正常的肌肉组织间还可见到炎症细胞浸润层。
　　 高剂量组(S0-M10，S300-M10)中辛伐他汀持续释放时间超过30d，低剂量组(S0-M1，S300-M1)植入5d后血中辛伐他汀浓度低于可检测范围。大孔磷酸钙骨水泥的释放量显著高于含相同量辛伐他汀的微孔骨水泥。S300-M1，SO-M1，S300-M10和S0-M10组中辛伐他汀残余百分比分别为71.6％，75.6％，82.2％和87.5％。植入术后30d，微孔骨水泥中辛伐他汀的残余百分比显著高于含有相同量辛伐他汀的大孔骨水泥。高剂量组(S0-M10，S300-M10)中的辛伐他汀残余百分比显著高于低剂量组(S0-M1，S300-M1)辛。
　　 术后4w，X线片显示S300-M0组边缘锐利，较S300-M1组边界清晰。组织学结果表明，S300-M1组样本周围被一层新生骨组织包绕，S300-M1组和S300-M0组样本外缘球形空隙内可见新生骨组织长入。对照组(未植入样本)仅在骨缺损的边缘有少量新生骨形成。组织形态学结果表明S300-M1组新生骨面积(7.4±3.3％)显著高于S300-M0组新生骨面积((3.6±1.4％;p＜0.05)。S300-M1组骨．材料接触率((78.4±23.5％)显著高于S300-M0组骨-材料接触率((54.3±14.6％;p＜0.01)。
　　 [结论]：
　　 利用SDS为发泡剂制备的大孔磷酸钙骨水泥具有良好的生物相容性。大量的SIM(10％)载入大孔CPC中可导致细胞坏死，并引起严重的炎症反应。少量SIM(1％)载入大孔CPC中具有良好的生物相容性，并且能够增加大孔CPC的成骨性能。

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