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Akt磷酸化对细胞自噬的调节及真菌次级代谢产物C77影响细胞自噬和HBV复制

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摘要

第一部分 文献综述

一．Akt蛋白功能研究进展

1．蛋白激酶Akt的起源

2．蛋白激酶Akt的结构特点

3．蛋白激酶Akt的组织分布及表达

4．蛋白激酶Akt的抑制剂

5．蛋白激酶Akt的上游-PI3K信号

6．蛋白激酶Akt的下游底物

7．蛋白激酶Akt的生物学功能

8．Akt与病毒感染

二．细胞自噬

1．自噬概述

2．自噬的发生过程

3．自噬的相关信号调控

4．细胞自噬和病毒感染

5．HBV和细胞自噬

第二部分 实验部分

第一章 Akt磷酸化对HBV稳定转染细胞系自噬的调节

摘要

1．引言

2．材料与方法

3．结果

4．讨论

第二章 真菌次级代谢产物C77影响细胞自噬和HBV复制

摘要

1．引言

2．材料与方法

3．实验方法

4．实验结果

5．讨论

全文总结

参考文献

缩略词表

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摘要

Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB)，它位于mTOR的上游，在自噬调控中通常认为起负调控作用。而细胞自噬(Autophagy)是真核生物用于清除胞内聚集物、损伤细胞器而维持其稳态平衡的一种溶酶体降解途径。细胞自噬不仅在细胞生长发育、成熟分化等过程中起重要作用，且与多种疾病发生、病毒感染与免疫等密切相关。我们用电镜、激光共聚焦显微镜、免疫印迹检测发现稳定表达HBV基因组的HepG2.215细胞自噬较HepG2细胞显著增强，说明HBV感染能够增强细胞基础自噬，同时发现在HepG2.215细胞中Akt磷酸化水平异常高表达，这暗示着Akt在细胞自噬和HBV复制中起着重要作用，我们用API-2抑制Akt磷酸化后发现HepG2.215细胞自噬体减少，LC3脂酰化降低。通过进一步的研究发现，API-2引起的自噬降低是通过减少自噬基因Beclin1的表达，降低正调控自噬基因Erk和GSK的磷酸化实现的。这一结果表明Akt正调控HepG2.215细胞自噬。同时进一步丰富了Akt信号通路在细胞自噬中的理论研究。
　　乙肝病毒（Hepatitis B viru，HBV）感染是严重危害我国人口健康的常见传染病之一。统计显示，目前我国HBV感染者达1.2亿。由于长期的病毒感染，病情反复发作，使得肝功能受损，有很多病人最终会发展成肝细胞癌。目前，无论对乙肝病毒感染者还是肝癌病人均需要更有效的治疗手段，因此对其病因学以及新的治疗手段的研究显得尤为重要。化合物Gliocladicillin C(C77)是分离的Gliocladium sp的发酵产物中获得的Epipolythiodioxopiperazines(ETPs)类分子。该类化合物能抑制肿瘤细胞增殖，对细菌、病毒等病原体有杀伤作用。我们发现该类化合物早期能引起细胞自噬，而自噬又是HBV复制所必须的。那C77是否通过自噬对HBV复制产生一定影响昵？通过定量PCR检测表明C77是通过降低自噬基因的表达来抑制HBV-X基因的转录量，从而影响HBV复制。
　　Akt促进细胞自噬而自噬又与HBV复制关系密切，那Akt是否与HBV复制有关系昵？我们用Akt抑制剂API-2发现既可以抑制HBV的复制，也可以降低细胞自噬。激光共聚焦显微镜显示API-2可以减少HepG2.215自噬体的数量。敲降自噬相关基因LC3、p62和Beclin1抑制HBV的复制，而敲降Akt减少了LC3-Ⅱ水平，抑制了病毒的复制。所以我们的实验结论:C77是通过降低自噬相关基因表达来抑制病毒复制的。Akt信号是维持HepG2.215细胞高水平基础自噬自噬所必须的，Akt促进HBV的复制是通过调节细胞自噬来实现的。

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