抗癫痫药物浓度监测指导疗效不佳患者合理用药的研究

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癫痫是一种中枢神经系统疾病,具有突然、短暂、反复发作的特点。苯巴比妥(PB)、苯妥英(PT)、卡马西平(CBZ)及丙戊酸(VPA)都是临床常用的抗癫痫药物(AEDs)。由于传统AEDs个体间药动学性质差异大,且不同厂家、不同剂型的产品吸收率及生物利用度也有显著差异,仅凭经验用药难以达到理想的治疗效果,临床主张个体化给药。治疗药物监测(TDM)可以为患者制定个体化给药方案提供科学依据,是合理应用AEDs的一种重要手段。
　　目的:建立高效液相色谱法(HPLC)监测PB、PT、CBZ、VPA血清浓度,并以该法对疗效不佳的患者进行TDM,利用测定结果指导患者个体化用药,确定个体治疗浓度范围,提高临床疗效,降低药品不良反应(ADR)发生率,改善癫痫患者生存质量。
　　方法:(1)柱前衍生HPLC法测定血清中VPA的浓度
　　ODSC18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:甲醇∶水=65∶35;柱温:30℃;检测波长:248nm;流速:1.2ml·min–1;内标物:环己烷羧酸;进样20μL。血清样品用H2SO4溶液酸化后,正戊烷萃取,加a-溴苯乙酮、三乙胺衍生化反应后, N2吹干,流动相溶解,进行色谱分析。
　　(2)RP-HPLC同时测定血清中PB、CBZ、PT的浓度
　　ODSC18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:甲醇∶水=60∶40;柱温:30℃;检测波长:230nm;流速:0.8 ml·min-1;内标物:艾司唑仑;进样20μl。血清样品用乙醚萃取后,N2吹干,流动相溶解,进行色谱分析。
　　(3)为疗效不佳患者进行 TDM,根据监测结果,调整给药方案。比较患者进行TDM前后发作频率、药物浓度合格率、ADR发生率、日用药剂量的变化情况,以期能够为每个患者制定个体化给药方案,确定个体治疗浓度范围。
　　结果:1. PB、 PT、CBZ、VPA的线性范围分别为1.50~80.00μg·mL–1;1.12~59.96μg·mL–1;0.50~26.60μg·mL–1;20~200μg·mL–1。回归方程分别为:Y=60.3073X-0.0908( R2=0.9999)、Y=40.37569X-0.075092(R2=0.9992)、Y=6.2229X-0.0309(R2=0.9995)及Y=0.014693x+0.023341(R2=0.9997)。最低检测浓度分别为0.5、0.4、0.25μg·mL–1、7.00μg·mL–1,相对回收率和绝对回收率均在95％以上,日内、日间RSD均小于10%(n=5)。研究还发现,血清样品在室温下,放置12h很稳定,样品7天和30天冻融后,也基本稳定。
　　2.基线期与治疗期情况比较,药物浓度达标率由36.3%提高至80.3%;发作频率由4.92次/月下降至2.01次/月;ADR发生率由15例(25.0%)下降至3例(5.0%),联合用药者由19例(31.7%)下降至10例(16.7%)。经t检验及X2检验,基线期和治疗期发作频率、药物浓度达标率、ADR发生率及联合用药比较差异具有统计学意义,P＜0.05;日用药剂量比较,PT、PB、CBZ组,差异没有统计学意义,P＞0.05, VPA组差异具有显著性,P＜0.05,治疗期日剂量高于基线期日剂量。
　　结论:1.建立高效液相色谱法测定患者血清中 PT、PB、CBZ、VPA浓度。本法线性范围广,精密度好,回收率高,结果稳定可靠,可为临床进行群体药动学研究及实施个体化给药提供科学依据。
　　2.本研究应用HPLC法对疗效不佳患者进行TDM。利用TDM监测结果为患者调整给药方案,大多数患者3个月内能基本确定最优的个体化给药方案,找到最合适的治疗药物及用药剂量,确定个体治疗浓度范围。合理的 TDM可以使医生在用药时能够“心中有数”,很大程度上减少癫痫用药的盲目性,达到即能控制病情而用药剂量又最低的目的,最终使药物发挥最佳疗效,提高患者的生存质量。

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作者
王晓娟;
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作者单位

安徽医科大学;

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授予单位安徽医科大学;
学科药理学
授予学位硕士
导师姓名魏伟;
年度 2011
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类合理用药;癫痫;
关键词
癫痫; 药物治疗; 药物浓度监测; 合理用药; 疗效评价;

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