防己诺林碱的蛋白酶体抑制作用在其抗肿瘤作用中的机制研究

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目的：　　阐明防己诺林碱抗肿瘤作用的分子机制，为中药防己在临床的合理使用提供实验依据，并为进一步开发防己诺林碱类结构的抗肿瘤药物提供基础。　　方法：　　用特异的荧光底物考察防己诺林碱对PC-3前列腺癌细胞的三种蛋白酶体活性的影响；用BIAcore检测防己诺林碱与重组表达的蛋白酶体活性亚基的亲和力；测定防己诺林碱对重组表达的蛋白酶体活性亚基酶活性的直接影响。用MTT法和流式细胞术检测防己诺林碱对人前列腺癌PC-3的增殖、细胞周期与凋亡的作用；用Western blotting免疫印迹法检测防己诺林碱对总蛋白泛素化状态，以及其对泛素一蛋白酶体系统相关信号通路蛋白如IKBα、Bax、p27等的泛素化水平的调节作用。在PC-3荷瘤裸鼠模型中，考察了防己诺林碱对肿瘤生长抑制及凋亡诱导方面的作用，同时检测了肿瘤组织中总蛋白泛素化状态及IKBα、Bax、p27等的泛素化水平的影响。对于防己诺林碱在其他肿瘤细胞中的蛋白酶体抑制作用，以及与防己诺林碱结构相似的粉防己碱的蛋白酶体抑制作用也进行了考察。　　结果：　　防己诺林碱能够抑制细胞内蛋白酶体活性，且具有剂量依赖性，其中对蛋白酶体β1亚基介导的胱天蛋白酶样活性（C-L活性）的抑制作用最强。Biacore实验的结果表明，防己诺林碱在体外可以与重组表达的蛋白酶体β1亚基直接结合，而且也可以抑制该重组蛋白的酶活性。防己诺林碱作用于PC-3细胞后使细胞周期阻滞在G0/G1期，诱导细胞凋亡。在防己诺林碱处理的细胞中，细胞总蛋白的泛素化水平升高，与细胞周期和凋亡相关的IKBα、Bax、p27等蛋白的泛素化水平也明显升高。防己诺林碱作用于PC-3荷瘤裸鼠后，能够显著抑制肿瘤的生长，诱导肿瘤凋亡，抑制肿瘤组织中蛋白酶体的活性以及促进泛素化蛋白的表达。防己诺林碱在A549等其他细胞中也表现出对蛋白酶体的抑制作用。此外，与防己诺林碱结构相似的粉防己碱也具有一定的蛋白酶体抑制作用。　　结论：　　防己诺林碱是一种具有蛋白酶体抑制活性的天然产物，通过直接作用于蛋白酶体β1亚基，抑制蛋白酶体活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖，发挥其抗肿瘤的药理作用。

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作者
李冬;
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作者单位

长春中医药大学;

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授予单位长春中医药大学;
学科中药学
授予学位博士
导师姓名曲晓波,果德安;
年度 2014
页码
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原文格式 PDF
正文语种 chi
中图分类
关键词
防己诺林碱,抗肿瘤作用,分子机制,PC-3细胞,蛋白酶体,细胞凋亡;

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