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基于聚集诱导发光的响应性纳米诊疗载体与光动力学疗法的研究

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第一章 绪论

1．1 聚离子复合物与氢键复合物

1．1．1 聚离子复合物

1．1．2 氢键复合物

1．2 聚集诱导发光

1．2．1 聚集诱导发光现象与原理

1．2．2 聚集诱导发光的应用

1．3 超分子水凝胶与多肽凝胶因子

1．3．1 超分子水凝胶的制备与应用

1．3．2 基于多肽的凝胶因子

1．4 光动力学疗法

1．4．1 基于传统光敏剂的光动力学疗法

1．4．2 聚集诱导发光在光动力学疗法中的应用

1．5 单线态氧载体

1．5．1 单线态氧负载的化学原理

1．5．2 单线态氧的可控释放与生物医药应用

1．6 本论文的研究工作

参考文献

第二章 pH响应性聚集诱导荧光分子用于纳米组装体响应性组装方式转变的研究

2．1 引言

2．2 实验部分

2．3 结果与讨论

2．4 小结

参考文献

第三章 用于肿瘤靶向治疗与MR／荧光双模成像的pH响应性核交联纳米载体

3．1 引言

3．2 实验部分

3．3 结果与讨论

3．4 小结

参考文献

第四章 基于聚集诱导发光的光敏剂凝胶因子与巯基响应光动力学功能水凝胶

4．1 引言

4．2 实验部分

4．3 结果与讨论

4．4 小结

参考文献

第五章 聚合物基单线态氧纳米载体的制备与单线态氧的可控释放

5．1 引言

5．2 实验部分

5．3 结果与讨论

参考文献

全文总结

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致谢

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摘要

由于其不可替代的独特优势，近十几年来，刺激响应性聚合物及其组装体在纳米医药领域备受关注。随着新兴的纳米诊疗体系概念的不断发展，刺激响应性聚合物的生物医药应用得到了进一步的推进。成像基元与治疗基元的有机结合，与协同应用，成为了该领域重要的发展方向。本文的研究，着力于将聚集诱导荧光（AIE）的功能分子，引入响应性聚合物纳米诊疗载体，评估其肿瘤诊疗能力。另一方面，基于具有产生单线态氧能力的聚集诱导荧光分子，构建具有响应性的光动力学治疗体系，并对单线态氧的体内输运进行了探索性的研究。基于上述学科背景，本论文在相关领域开展了以下四个方面的工作:
　　1.利用pH响应性的聚集诱导荧光分子研究水溶液中纳米组装体的组装方式转变。合成了具有pH响应性和聚集诱导发光性质的四苯基乙烯(TPE)衍生物TPE-4COOH。这种有机荧光小分子的特征是:在碱性环境中随着羧基的离子化过程，形成多价阴离子;在酸性环境中随着羧基的质子化，转变为电中性的多价氢键给体。同时，其具有AIE性质的分子内核，能够在聚集状态下产生荧光发射。另一方面，利用原子转移自由基聚合(Atom transfer radicalpolymerization简称ATRP)的方法，制备了结构明确的二嵌段聚合物:聚（乙二醇）-b-聚（N,N-二甲基-N-乙基溴化铵乙基甲基丙烯酸酯）(PEG-b-PQDMA)。该聚合物的特点是:PEG嵌段为中性的亲水链段，同时具有作为氢键受体的能力;PQDMA嵌段为带有正电荷的亲水嵌段。在水溶液中，以上述两组分为组装基元，通过调控合适的比例，两者在碱性条件下通过TPE基团的羧基阴离子与PQDMA嵌段的季铵阳离子的静电相互作用形成聚离子复合物(PIC)。在酸化体系的过程中，伴随着羧基的质子化，静电相互作用逐渐减弱，TPE基团的羧基与PEG嵌段的氢键作用逐渐增强，聚离子复合物组装体随之发生胶束翻转，转变为氢键复合物胶束。利用响应过程中聚集诱导发光的荧光变化，我们实时跟踪了组装体发生转变的过程。
　　2.利用多功能化的聚集诱导荧光分子构建具有高稳定性的核交联纳米诊疗载体。一方面，以聚集诱导荧光分子为核心，合成了具有反应性功能基团的四苯基乙烯(TPE)衍生物TPE-4SH。另一方面，通过ATRP合成了聚寡聚（乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯）-b-聚(N,N-二异丙基基胺乙基甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸缩水甘油酯)(POEGMA-b-P(DPA-co-GMA)二嵌段聚合物，该嵌段聚合物以POEGMA为亲水链段， P(DPA-co-GMA)嵌段为具有pH响应性并带有反应性环氧基团的嵌段。以四巯基功能化的聚集诱导发光分子(TPE-4SH)为交联剂，利用巯基与环氧的高效反应，我们得到了以TPE荧光发色团为交联点的核交联胶束core crosslinked(CCL) micelle结构。在这种核交联胶束中，由于TPE分子作为交联点，其分子内旋转受限，表现出强荧光发射的特征。另一方面，我们能够在这种具有pH响应的交联结构内核中负载抗肿瘤药物分子，并在酸性的肿瘤组织及细胞内控制释放，有效抑制肿瘤细胞的生长。进一步的研究中，我们通过对ATRP引发剂的化学修饰引入了能够发生Click反应的叠氮官能团。通过后续的化学偶联反应，在核交联胶束的壳层引入具有MRI成像功能的钆(Gd)络合物及具有肿瘤靶向能力的多肽序列pHLIP。通过荧光与核磁共振成像，进一步提升了这一诊疗体系的适用性;利用靶向多肽的肿瘤富集能力提升了载体在肿瘤部位的积累，促进了载体的细胞内在化过程。
　　3.利用具有产生单线态氧能力的聚集诱导发光的荧光分子构建具有光动力学疗法应用的生物可降解水凝胶。二氰基乙烯基改性的TPE分子TPECN具有光谱红移和产生单线态氧的能力。通过合成羟基单功能化的TPECN-OH分子，并进一步与短肽凝胶化基元苯丙氨酸二肽FF通过化学键连接。得到的小分子凝胶因子经验证能够在合适的条件下形成水凝胶。在这种水凝胶中，TPECN分子的分子内旋转受限，表现出强荧光发射。在氧气存在的条件下，通过光照，能够从水凝胶中产生单线态氧。另一方面，由于TPECN的二氰基乙烯基具有与巯基加成反应的能力，赋予了这一水凝胶巯基响应的能力，加入细胞内普遍存在的还原型谷胱甘肽(GSH)后，利用加成反应，GSH与凝胶因子发生迈克尔加成反应。由于GSH基团的亲水性，导致原水凝胶发生凝胶至溶胶的转变，伴随着TPECN原有聚集诱导发光的减弱。同时，这一过程破坏了TPECN分子原有的共轭结构，进一步导致荧光的减弱和产生单线态氧能力的降低。通过在凝胶表面的细胞培养，我们发现这种水凝胶有良好的生物相容性。而在施加光照的条件下，水凝胶释放的单线态氧能够有效地杀死癌细胞。通过加入GSH这种常见的生物相关的小分子，我们能够控制水凝胶的解离和单线态氧的产生。
　　4.以具有单线态氧负载能力的吡啶酮基元为基础构建了基于两亲性聚合物纳米组装体的单线态氧输运体系。吡啶酮基元具有与单线态氧分子发生环加成反应得到过氧内环结构的能力，在合适的条件下，化学键负载的单线态氧能够释放并发挥活性。我们通过合理的化学设计与探索性试验得到了优化的负载单线态氧能力的单体基元StPO。以PEG大分子链转移剂为亲水嵌段，通过可逆加成断裂链转移(reversible addition-fragmentation chain transfer简称 RAFT)聚合StPO单体得到了两亲性二嵌段聚合物PEG-b-PStPO。这种聚合物能够在光敏剂和存在的条件下，通过光照负载生成的单线态氧。而在黑暗条件中缓慢释放单线态氧。释放的速率可以通过温度调控，且该体系在37℃的生理条件下具有较好的释放效果。在进一步的研究中，我们将该聚合物体系接枝到具有光热效果的金纳米棒表面。通过金纳米棒的光热过程，更加有效精确地调控聚合物所负载的单线态氧的释放。以此聚合物组装体及聚合物修饰的金纳米棒体系为单线态氧载体，我们评估了体系在细胞内释放单线态氧杀伤肿瘤细胞的能力。单线态氧负载与可控释放的体系为基于单线态氧的光动力学疗法开拓了新的思路。

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