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9种抗肿瘤中药注射液对大鼠CYP3A4酶代谢的影响及消癌平注射液与多西紫杉醇药动学相互作用的研究

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第一章 9种抗肿瘤中药注射液对大鼠CYP3A4酶代谢的影响

材料与方法

结果

讨论

结论

第二章消癌平注射液与多西紫杉醇药动学相互作用的研究

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

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摘要

本课题采用肝微粒体体外孵育法对华蟾素、康艾、香菇多糖、消癌平、康莱特、艾迪、榄香烯、参附以及鸦胆子油乳9种抗肿瘤中药注射液对大鼠肝细胞色素P450酶中主要亚型CYP3A4的活性影响进行系统研究，获取其代谢信息。并根据相关数据初步筛选出对CYP3A4有明显抑制或诱导的药物进行体内探究，从而完善药物的代谢信息，为临床合理用药提供理论指导和实验室依据，对保证病人的用药安全，有着重要的临床意义。本课题开展的主要工作包括以下两个章节的四个方面：　　第一章9种抗肿瘤中药注射液对大鼠CYP3A4酶代谢的影响　　目的：　　采用睾酮作为探针药物，运用肝微粒体孵育法于体外研究9种抗肿瘤中药对大鼠细胞色素P450的亚酶CYP3A4活性的影响。　　方法：　　色谱条件为：色谱柱：德国MN Nucleodur C18色谱柱(5μm,4.6 mm×250 mm)；流动相：乙腈-水(v:v=45:55)；检测波长：245 nm；流速：1 ml/min；柱温：30℃。采用大鼠肝微粒体体外孵育法，CYP3A4的探针药物为睾酮，建立测定9种抗肿瘤中药注射液孵育体系中代谢产物6-OHTS生成量的HPLC法，并通过比较空白对照组与9种抗肿瘤中药注射液之间探针药物代谢率的差异，评价其对CYP3A4酶活性的影响。　　结果：　　体外温孵系统最佳条件为：大鼠肝微粒体浓度0.4 mg/mL，睾酮溶液50μmol/L，最佳孵育时间30min。药动学考察：在肝微粒体孵育体系中6-OHTS的线性方程为Y＝0.0608X＋0.0102(r＝0.9987)，线性范围为0.075~15μmol/L，线性关系良好，LOD为0.002μmol/L；其日内精密度及日间精密度的RSD均小于7％，RME均小于2%；回收率的RSD均小于6%；所测各项条件下稳定性的RSD均小于7%。对CYP3A4酶活性的影响，抗肿瘤中药的各剂量组均与空白对照组进行比较，低剂量组：对CYP3A4酶的活性有抑制作用的药物有康艾、注射用香菇多糖、消癌平，有诱导作用的药物是华蟾素、参附、康莱特、鸦胆子油乳，而榄香烯、艾迪无明显诱导或抑制作用；中剂量组：对CYP3A4酶的活性有诱导作用的药物有华蟾素、艾迪和康莱特，有抑制作用的药物包括康艾、注射用香菇多糖、消癌平、鸦胆子油乳，而参附和榄香烯则无诱导或抑制作用；高剂量组：对CYP3A4酶的活性有抑制作用的药物有康艾、注射用香菇多糖、消癌平、艾迪、康莱特、鸦胆子油乳，华蟾素则有诱导作用，而参附和榄香烯则无诱导或抑制作用。鸦胆子油乳注射液对CYP3A4酶的半数抑制浓度IC50为0.78%，消癌平的半数抑制浓度IC50为0.69%。　　结论：　　在临床，当抗肿瘤中药注射液与经CYP3A4药物联合使用进行放疗或化疗时，需警惕抗肿瘤中药注射液（康莱特、艾迪、鸦胆子油乳、华蟾素、注射用香菇多糖、康艾、消癌平）与该类药物之间潜在的药物相互作用。　　第二章消癌平注射液与多西紫杉醇药动学相互作用的研究　　目的：　　建立大鼠体内测定多西紫杉醇浓度的HPLC法，并考察消癌平对多西紫杉醇在大鼠体内药动学的影响，为临床合理用药提供实验依据。　　方法：　　色谱条件为：色谱柱：德国MN C18色谱柱(4.6×250 mm,5μm)，Phenomenex ODS预柱(4 mm×3 mm)；流动相：乙腈-水(v:v=50:50)；检测波长：233 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：25℃；进样量：20μL。将SD大鼠随机分为4组，依据组别的不同以及大鼠的体重注射相应的药物，除A组仅注射多西紫杉醇及少量生理盐水外，B、C、D组大鼠还需在A组注射的药物基础上再分别注射低、中、高剂量的消癌平，注射后依据设定好的时间点取血，并采用HPLC法测定多西紫杉醇的血药浓度。药动学参数的拟合采用DAS2.1.1软件进行，运用SPSS17.0软件对参数进行分析。　　结果：　　在HPLC方法学研究中，多西紫杉醇的线性范围为0.7813~75μg/ml，线性方程为Y=8.1013X-3.2652（r>0.999），LOD为0.5208μg/ml，其日内精密度及日间精密度的RSD均小于8%，RME均小于4%；多西紫杉醇回收率的RSD均小于7%；所测各项条件下稳定性的RSD均小于8%。在药动学方面，大鼠4个组别的血药浓度均测定后采用DAS2.1.1软件进行拟合，其中主要药动学参数包括：A组 AUC0→t（60.22±3.65μg/ml·h）、AUC0→∞（69.93±5.39μg/ml·h）、Vd（0.18±0.04L/kg）、CL（0.19±0.01ml/kg·h-1）、t1/2(β)（3.08±1.21h）；B组AUC0→t（62.29±3.65μg/ml·h）、AUC0→∞（72.44±7.23μg/ml·h）、Vd（0.18±0.03L/kg）、CL（0.22±0.02ml/kg·h-1）、t1/2(β)（3.95±1.39h）；C组AUC0→t（70.58±11.62μg/ml·h）、AUC0→∞（89.45±19.43μg/ml·h）、Vd（0.16±0.05L/kg）、CL（0.16±0.04ml/kg·h-1）、t1/2(β)（4.53±1.77h）；D组AUC0→t（97.67±20.40μg/ml·h）、AUC0→∞（109.32±41.46μg/ml·h）、Vd（0.14±0.04L/kg）、CL（0.15±0.07ml/kg·h-1）、t1/2(β)（5.72±2.26h）；与A组相比，B、C、D三组的AUC均明显延长，多西紫杉醇的生物利用度增加，且 C、D组具有统计学意义；三组的t1/2(β)都有明显延长，多西紫杉醇在大鼠体内消除减缓，但仅D组具有统计学意义；除B组外，剩余两组的CL均减小，多西紫杉醇在大鼠体内消除减少，但仅D组具有统计学意义，余下参数无统计学意义。　　结论：　　所采用的HPLC法快速、简便、灵活，可用于多西紫杉醇的药动学研究；消癌平与多西紫杉醇联合使用后，多西紫杉醇的多个药动学参数有明显改变，两药之间存在药物相互作用，消癌平对多西紫杉醇有明显抑制作用。研究结果不仅验证了对本课题第一章的结论，消癌平注射液与经CYP3A4药物联合使用进行放疗或化疗时，应警惕两种药物之间潜在的药物相互作用。

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