心衰中管家基因的选择及microRNA在心肌病中的表达研究

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本文主要从以下几个部分展开论述：第一部分:心衰左右室基因表达分析中管家基因的选择实时荧光定量聚合酶链反应(Real-time quantitative reverse transcriptase-PCR，qRT-PCR)在基因表达谱分析中是一种有效的技术，但是结果的准确性依赖于管家基因在不同样本中的稳定表达。目前为止，管家基因在心衰样本中的表达研究相对较少。管家基因在心衰左室和右室的表达水平尚未有过比较。因此，试图提供在心衰样本和正常心脏组织样本左右室中均稳定表达的管家基因。通过qRT-PCR实验，检测了ACTB、RAB7A、GAPDH、REEP5、RPL5、PSMB4和VCP在8例心衰样本和4例正常心脏组织样本中的表达。候选基因的表达稳定性通过geNorm和Normfinder软件进行评估。GAPDH在所有心脏样本中表达差异性最小。结果同样表明基因在心衰左右室样本中表达的差异性。GAPDH在心衰和正常心脏样本中均稳定表达。提出针对左室和右室使用不同的管家基因组合，RPL5、GAPDH和PSMB4组合用于右室基因表达分析的内参，在左室基因表达分析中，使用GAPDH、REEP5和RAB7A组合做内参。第二部分:MicroRNAs在HCM与DCM中的表达模式背景和目的:MicroRNAs（miRNAs）是一类非编码RNAs，其功能主要是参与基因的表达调控，进一步导致复杂的疾病表型。肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM)和扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy，DCM)会导致心源性猝死，并最终导致心衰。然而，它们在临床和病理特征上有不同的表型，miRNAs在HCM和DCM中的表达模式之前尚未有过比较。方法:本研究纳入30例左室心脏样本，来源于3个诊断组（Control组、HCM组和DCM组），每组10例样本。基于前期研究，我们在左室样本中检测13种与心衰和肥厚相关的microRNAs的表达水平。13种miRNAs包括miR-1-3p、miR-10b、miR-21、 miR-23a、miR-27a、miR-29a、miR-133a-3p、miR-142-3p、miR-155、miR-199a-3p、 miR-199a-5p、miR-214、miR-497。本研究同时纳入17例HCM病人作为验证组用于相关性验证。结果:我们发现miR-155、miR-10b、miR-23a在HCM组和DCM组中高表达。MiR-214在DCM中表达下降，miR-21在DCM中表达上调，而在HCM中表达无显著差异。MiR-1-3p和miR-27a在HCM组的表达水平与在DCM组的表达水平有显著差异，两种miRNAs在HCM组中均低表达。仅有miR-1-3p与LVEDD(left ventricularend diastolic diameter)和LVEF (left ventricular ejection fraction)相关，进一步反映了HCM的心脏功能。第二组HCM验证组证实了此相关性。我们利用生物信息软件预测Clcn3 (Chloride voltage-gated channel 3)为miR-1-3p的直接作用靶点，并通过双荧光素酶实验证实。结论:我们的数据表明不同的心肌病有独特的miRNA表达模式。MiR-1-3p与miR-27a在HCM中具有表达特异性，表明其可能对于疾病HCM具有诊断意义。仅有miR-1-3p与HCM的左室功能具有相关性，推测其可作为治疗晚期HCM，改善心脏功能的潜在靶点。本研究同样证实Clcn3为miR-1-3p的直接作用靶点，为进一步解析HCM的作用机制提供新的方向。

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作者
李萌萌;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

北京协和医学院中国医学科学院;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
学科生物化学与分子生物学
授予学位硕士
导师姓名周建业;
年度 2018
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类食品工业;医学微生物学（病原细菌学、病原微生物学）;
关键词
心衰; 管家基因; microRNA; 心肌病;

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