PPARα转基因小鼠在毒理学评价中的应用&含蒽醌成分的决明子原料药安全性评价研究

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第一部分 PPARα转基因小鼠在毒理学评价中的应用
　　过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是核受体家族中的配体激活受体，有三个不同亚型，包括α，β，γ。PPARα通过基因转录控制氧化物酶、线粒体的β-氧化途径、脂肪酸摄取和甘油三脂的分解，从而影响腊质代谢。PPARα激动剂在临床上主要应用于高甘油三酯血症的治疗。转基因动物模型是基因组中含有外来遗传物质的动物，可建立敏感动物品系及人类相同疾病的动物模型，在药物安全评价中，与传统动物模型比较，具有敏感性高、结果真实可靠、外推性强、时间短等优势。本实验使用PPARα激动剂氯贝丁酯和吲哚美辛来验证PPARα转基因小鼠在评价PPARα激动剂类药物毒性时，是否比传统动物更敏感。
　　1.氯贝丁酯毒性试验
　　8周龄PPARα转基因小鼠和C57BL/6J小鼠各28只，雌雄各半，分别随机分成3组，氯贝丁酯高剂量组（400mg/kg，10只）、氯贝丁酯低剂量组(300mg/kg，10只)、溶媒对照组（1％羧甲基纤维素钠，8只）。连续灌胃一个月，给药结束后检测血液学指标，血生化指标，心脏、肝脏、肾脏脏器系数及其病理改变，并观察动物的一般生长情况。结果表明:PPARα转基因小鼠在评价PPARα激动剂的肝脏毒性和肾脏毒性时，比传统C57BL/6J野生小鼠更敏感，是一个新的动物模型。
　　2.吲哚美辛毒性试验
　　8周龄PPARα转基因小鼠和C57BL/6J小鼠各28只，雌雄各半，分别随机分成3组，吲哚美辛高剂量组（3mg/kg，10只）、吲哚美辛低剂量组（2mg/kg，10只)、溶媒对照组（1％羧甲基纤维素钠，8只）。连续灌胃一个月，给药结束后检测血液学，血生化指标，肝脏、肾脏脏器系数及病理改变，并观察动物的一般生长情况。结果表明PPARα转基因小鼠在评价吲哚美辛的血液系统毒性时，比传统C57BL/6J野生小鼠更敏感，是一个新的动物模型。
　　第二部分含蒽醌成分的决明子原料药安全性评价研究
　　决明子(semen cassiae)为豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子，具有清热明目、润肠通便等功效，临床上常用于治疗高血脂、高血压、便秘等疾病。其中主要含有蒽醌类化合物（如大黄素、大黄酚等）、苯并吡酮类化合物、蛋白质和氨基酸等。其中蒽醌类物质是其主要活性成分，蒽醌在表现出广泛药理作用的同时，也表现出多种毒副作用。在临床使用中，服用蒽醌类泻药会导致大肠黑病变(Melanosiscoli，MC);在动物实验中，蒽醌类化合物亦表现出肝毒性、肾毒性、生殖系统毒性等。为了研究决明子水提物的毒性，我们分别对决明子水提物的浓缩液和冻干粉进行了4周、7周的毒性研究。观察出现毒性反应的靶器官，寻找决明子水提物的最大无作用剂量和最小有作用剂量，为后期决明子一年慢性毒性试验提供剂量依据。
　　1.决明子水提物浓缩液急性毒性试验
　　40只SD大鼠，雌雄各半，随机分为2组，急性毒性给药组(24g生药/kg BW)和对照组（纯水）。灌胃给药1日，给药后密切观察动物的一般状态。给药后第7天、14天各剂量组分别取一半动物，测定血液学、血清生化学指标。在本实验室条件下，大鼠未发生死亡现象，也未出现与供试品有关的毒理学改变。
　　2.决明子水提物一年慢性毒性试验预试验
　　2.1决明子水提物浓缩液的4周毒性试验
　　60只SD大鼠，雌雄各半，随机分成3组，决明子高剂量组(16g生药/kgBW)、决明子低剂量组(8g生药/kg BW)、溶媒对照组（纯水）。连续灌胃4周，观察动物的一般生长情况。给药结束后取一半动物检测血液学指标、凝血指标、主要脏器的脏器系数及病理改变，其余一半动物停药恢复两周后检测上述项目。在本试验室条件下，得到的最大无作用剂量是16g生药/kg BW。
　　2.2决明子水提物冻干粉的7周毒性试验
　　在决明子水提物浓缩液的4周毒性试验中，因为决明子浓缩液浓度较低，无法观察到毒理学改变，故在本实验中改变供试品状态，增加给药剂量与给药周期。
　　40只SD大鼠，雌雄各半，随机分成2组，决明子给药组（20g生药/kg BW）、溶媒对照组（纯水）。连续灌胃7周，观察动物的一般生长情况。给药结束后取一半动物检测血液学指标、凝血指标、主要脏器的脏器系数及病理改变，其余一半动物停药恢复两周后检测上述项目。在本试验室条件下，得到的最小有作用剂量是20g生药/kg BW，毒性靶器官为胸腺、脾脏和肾脏。

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作者
贺银丽;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

北京协和医学院中国医学科学院;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
学科比较医学
授予学位硕士
导师姓名高虹;
年度 2015
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类中药药性学;
关键词
决明子; 原料药; 安全性评价; 毒理学评价; 动物模型;

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