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精神分裂症易感基因DTNBP1的选择性剪接对其神经发育功能的调节作用及单胺化酶A(MAOA)基因与偏执型精神分裂症的关联研究

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精神分裂症是一种病因尚未完全阐明的重性精神疾病。人群终生患病率约为1％，多于青壮年发病，严重威胁人类的身心健康，并给家庭和社会带来沉重负担。
　　 精神分裂症的遗传度高达80%，以往研究在遗传学水平虽已找到一些易感基因，但多数易感基因的具体致病机制尚有待于进一步研究。本论文工作主要围绕精神分裂症的易感基因DTNBP1和MAOA在疾病发生中的可能作用机制展开：
　　 Ⅰ.精神分裂症易感基因DTNBP1的选择性剪接对其神经发育功能的调节作用：
　　 DTNBP1被认为是精神分裂症最重要的易感基因之一，也是当前遗传学、功能学研究的热点。DTNBP1位于人类染色体6p22.3，编码蛋白dysbindin，至少具有三种选择性剪接产生的剪接体。以往对于其功能的研究主要集中在剪接体dysbindin-A上，发现其一方面，可在突触前膜、突触后膜通过调节神经递质囊泡的释放及受体的转运影响神经递质传递；另一方面，还可通过调节神经突起生长、树突棘形成等神经发育过程来发挥作用。
　　 在前期工作中，我们在中国北方汉族人群中，对496例正常对照和560例偏执型精神分裂症患者的11个SNPs进行筛查，发现rs4715986与偏执型精神分裂症相关(corrected P=0.02)。同时我们还检测了29例正常对照和33例偏执型精神分裂症患者的外周血中DTNBP1的三种选择性剪接转录本的表达情况，发现DTNBPlb的表达在患者中显著升高。
　　 随后，我们在COS1，HEK和原代培养的小鼠皮层神经元中分别过表达dysbindin-A，B，C，发现：
　　 1）Dysbindin-B与其他两种剪接体表现为不同的亚细胞定位，约27%的细胞中dysbindin-B-GFP在细胞核旁形成聚集体。经免疫荧光染色鉴定，该聚集体位于微管组织中心（microtubule organizing center，MTOC），形成aggresome结构。
　　 2）Dysbindin-A与B表现为不同的降解模式，可能是由于dysbindin-B的C末端缺乏PEST结构域导致；并且，缺失PEST结构域的dysbindin-A在细胞核旁也可形成aggresome。
　　 3）Dysbindin-A在体外可通过自身相互作用形成寡聚体，而dysbindin-B可能通过与dysbindin-A的异源相互作用破坏其自身结合的能力，从而对其功能产生影响。
　　 4）在原代培养的小鼠皮层神经元中，dysbindin-B可对神经突起的生长起到抑制作用。
　　 综合以上结果，我们推测，在患者中表达量增加的dysbindin-B，可能通过dominant-negative的方式发挥作用，对dysbindin-A的神经生物学功能起到负性调控作用。本研究首次发现精神分裂症易感基因可通过其自身剪接体形成aggresome从而发挥其调节功能的机制，为精神分裂症的神经发育病学说提供了证据。
　　 Ⅱ.单胺氧化酶A(MAOA)基因与偏执型精神分裂症的相关性：
　　 MAOA在体内负责多种单胺类递质的降解，其中多巴胺、5-HT被认为是参与到精神分裂症病理生理学机制中的最重要的两种神经递质。为了探讨MAOA在精神分裂症致病机制中的可能作用，我们对567例正常对照和555例偏执型精神分裂症患者在该基因内的可变数目串联重复(VNTR)及41个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型。基于等位基因和基因型的关联研究结果显示，未找到与偏执型精神分裂症相关的多态性位点；单倍型分析结果显示，位于不同连锁不平衡区的VNTR、rs6323、rs1137070，可通过叠加作用影响对偏执型分裂症的易感性，并且受性别因素影响。其中，在女性人群中，单倍型VNTR-rs6323、VNTR-rs1137070、VNTR-rs6323-rs1137070显示出与偏执型精神分裂症具有相关性。随后，我们通过实时定量PCR检测了73例未用药患者外周血中该基因的表达水平，然而，无论是在女性还是男性患者中，均未发现这三个多态性对MAOA基因mRNA水平表达量的影响。因此我们的研究虽然提示，在MAOA内部的多态性之间的相互作用可能是导致偏执型精神分裂症患病风险增加的一个易感因素，但其具体的作用机制尚有待进一步阐明。

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