同种反应性NK细胞在造血干细胞移植中作用的临床及实验研究

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目的：1.研究供者KIR和供受者HLA配体对单倍体造血干细胞移植(HSCT)预后的影响；2.研究供者KIR和受者HLA配体对同胞HLA相合HSCT预后的影响；3.探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中移植物和移植后一个月患者外周血NK细胞和T细胞上四种抑制型受体(CD158a、CD158b、NKB1及CD94/NKG2A)的表达与造血重建及急性移植物抗宿主病(aGVHD)的关系；4.研究同种反应性NK细胞用于小鼠单倍体骨髓移植(BMT)中的抗白血病(GVL)作用；5.探讨同种反应性NK细胞对小鼠单倍体BMT免疫重建的可能有益作用。方法：1.采用特异性序列引物聚合酶链反应(PCR-SSP)方法进行供者KIR及供受者HLA-Cw基因分型；2.流式细胞仪检测NK及T细胞上四种抑制型受体的表达；3.免疫磁珠分选法制备供鼠NK细胞及同种反应性NK细胞；4.建立C57BL/6×BALB/c(BCF1)→BAL,B/c小鼠(荷EL9611红白血病)单倍体BMT模型，观察同种反应性NK细胞的GVL作用；5.应用C57BL/6×BALB/c(BCFt)→BALB/c小鼠单倍体BMT模型，观察同种反应性NK细胞对免疫重建的可能影响：胸腺病理组织学观查；流式细胞仪检测外周血CD3e的表达：脾细胞增殖实验；酶联免疫吸附试验(ELISA)测定外周血血清及脾细胞培养上清IL-4、IFN-γ浓度。结果：1.在单倍体HSCT中，供者KIR2DS3、KIR3DS1显著延迟中性粒细胞重建，同时KIR3DS1显著延迟血小板重建；KIR2DS1、KIR2DS3、KIR3DS1显著降低慢性GVHD(cGVHD)；受者HLA-Bw4阳性显著增加aGVHD发生率(以上各组与相应组比较，P均<0.05)；GVH方向HLA配体不合组与相合组、KIR受体-HLA配体不合组与相合组比较，造血重建、DFS、复发、TRM没有显著性差别(P均>0.05)。2.在同胞HLA相合HSCT中，供者KIR2DS5显著延迟中性粒细胞重建；KIR2DS2显著增加aGVHD和CMV病毒血症的发生率(P均<0.05)；C1纯合组与C1/C2杂合组相比，cGVHD发生率显著降低，而且4例广泛型cGVHD均发生在C1/C2杂合组，同时C1纯合组败血症/肺感染的发生率显著降低(P均<0.05)；KIR受体-HLA配体不合组DFS显著高于相合组(移植后600天DFS分别为(88.89±7.41)％、(53.85±13.83)％，P<0.05)，同时不合组复发率有低于相合组的趋势(P=0.08)。3.移植物NK细胞上CD158a、NKB1、CD94/NKG2A的表达在II～IV度aGVHD组明显高于0～I度aGVHD组；而CD8+T细胞上CD94/NKG2A的表达在0～I度aGVHD组明显高于II～IV度aGVHD组(P均<0.05)。4.同种反应性NK细胞显著延长接受单倍体BMT的荷白血病BALB/c小鼠的生存期，降低复发率(与非同种反应性NK细胞组和单纯BMT组比较，P均<0.05)。5.同种反应性NK细胞促进单倍体BMT小鼠的外周T细胞免疫重建，体内有效诱导Th1型免疫反应的偏移。结论：1.在单倍体HSCT中，供者激活型KIR2DS3、KIR3DS1延迟造血重建，KIR2DS1、KIR2DS3、KIR3DS1降低cGVHD；受者Bw4增加aGVHD；GVH方向HLA配体是否相合、KIR受体一配体是否相合对造血重建、DFS均无显著影响。2.在同胞HLA相合HSCT中，供者激活型KIR2DS5延迟造血重建，KIR2DS2增加aGVHD和CMV病毒血症的发生；C1纯合状态降低cGVHD发生率和严重程度，降低感染；KIR受体-HLA配体不合可能降低复发，改善DFS。3.Allo-HSCT中移植物中NK细胞高表达CD158a、NKB1、CD94/NKG2A时增加II～IV度aGVHD，而CD8+T细胞上高表达CD94/NKG2A降低II～IV度aGVHD。4.同种反应性NK细胞用于单倍体BMT的荷白血病BALB/c小鼠，延长生存期，降低复发率，具有GVL的作用。5.同种反应性NK细胞促进单倍体BMT小鼠的外周T细胞免疫重建，体内有效诱导Thl型免疫反应的偏移。

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作者
王华;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

中国协和医科大学;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;中国协和医科大学;
学科内科学血液
授予学位博士
导师姓名韩明哲;
年度 2008
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类骨髓移植;移植免疫学;
关键词
造血干细胞; 细胞移植; 免疫重建;

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